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化学免疫疗法曾是慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的标准治疗方法,尽管现在已被靶向疗法大量取代。可用的靶向疗法包括共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(例如,伊布替尼、阿卡替尼和赞布替尼)、Bcl-2 抑制剂(例如,维奈克拉)和下一代抗 CD20 单克隆抗体(例如,奥比妥珠单抗)。虽然固定疗程的化学免疫疗法可使某些患者获得持久缓解,但布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(联合或不联合抗 CD20 抗体)的持续治疗已证明对未接受过治疗的 CLL 患者具有更好的疗效。固定疗程的维奈克拉与奥比妥珠单抗、伊布替尼或两者联合使用,已导致未经治疗的 CLL 患者中无法检测的可测量残留疾病 (MRD) 率较高且无进展生存期延长,这些结果证明了这些疗法的临床实用性。
目前的固定疗程疗法具有重要的局限性。化学免疫疗法方案(例如氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗)需要静脉给药,会导致免疫抑制时间延长、骨髓抑制、第二原发癌或髓系癌风险,并且对于未突变IGHV(免疫球蛋白重链可变区)的患者疗效较差。维奈克拉-奥比妥珠单抗通过静脉给药,研究表明,未突变IGHV患者的无进展生存期短于突变IGHV患者,并且有肿瘤溶解综合征的风险,因此需要进行监测,这可能会增加负担。伊布替尼-维奈克拉联合用药存在安全性问题,尤其是伊布替尼相关的心血管毒性作用,对于患有共存疾病的老年患者。
阿卡替尼是第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,具有比伊布替尼更好的安全性,包括降低心血管毒性作用。我们在此报告了 AMPLIFY 的首次预定中期分析,AMPLIFY 是一项 3 期试验,在健康的未曾接受过治疗且没有 17p 缺失 (del[17p]) 或 TP53 突变的 CLL 患者中评估固定疗程阿卡替尼-维奈克拉(联合或不联合奥比妥珠单抗)与化学免疫疗法(研究者选择氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗)的对比效果。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是最常见的成人白血病,传统治疗以化疗联合抗 CD20 单克隆抗体(如 Bendamustine + Rituximab 或 Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab) 为主。然而,随着 BTK 抑制剂(如 Ibrutinib, Acalabrutinib)和 BCL-2 抑制剂(Venetoclax) 的发展,固定疗程(Fixed-Duration)的小分子靶向治疗方案逐渐成为新趋势。本研究探讨 Acalabrutinib + Venetoclax 联合治疗是否优于传统 CIT 方案,并进一步评估 是否加入 Obinutuzumab(抗CD20单克隆抗体)可提高疗效。
研究方法
- 研究类型:III 期、开放标签、随机对照试验
- 研究对象:
- 共 867 名 CLL 初治患者
- 年龄 ≥ 18 岁,ECOG 评分 0-2
- 无 17p 缺失或 TP53 突变(这类患者通常对标准疗法耐药)
- 研究分组(1:1:1随机分组):
- Acalabrutinib + Venetoclax 组(AV 组,n=291)
- Acalabrutinib + Venetoclax + Obinutuzumab 组(AVO 组,n=286)
- 标准 CIT 组(n=290,医生自行选择 FCR 或 BR 方案)
- 治疗周期:
- AV 组:Acalabrutinib(100mg BID,1-14 周期)+ Venetoclax(逐步增量,3-14 周期)
- AVO 组:AV 方案 + Obinutuzumab(1000mg IV,2-7 周期)
- CIT 组:标准 FCR 或 BR 方案,1-6 周期
- 主要研究终点:
- 无进展生存期(PFS):即患者在试验期间无疾病进展或死亡
- 次要终点:
- 总生存期(OS)
- 可测残留病变(MRD)阴性率
- 事件无生存期(EFS)
- 总缓解率(ORR)
- 免疫相关及其他不良事件(AE)
研究结果
1. 主要终点
- AV 组 vs CIT 组:
- AV 组 36 个月 PFS:76.5%
- CIT 组 36 个月 PFS:66.5%
- HR = 0.65(95% CI, 0.49-0.87, P=0.004)
- AV 方案显著优于 CIT 方案
- AVO 组 vs CIT 组:
- AVO 组 36 个月 PFS:83.1%
- HR = 0.54(P < 0.001)
- AVO 方案表现最佳
- 总生存期(OS):
- AV 组 94.1%(P < 0.001,相较于 CIT)
- AVO 组 87.7%
- CIT 组 85.9%
- AV 组的 OS 最优
2. 可测残留病变(MRD)
- AVO 组 MRD 阴性率最高
- 3 个月后 AVO 组 66.4%,AV 组 26.8%,CIT 组 51.0%
- AVO 组较 AV 组更易实现 MRD 阴性,P < 0.001
3. 安全性
- 严重不良事件(SAE):
- AV 组:24.7%
- AVO 组:38.4%
- CIT 组:27.4%
- 最常见的不良事件:
- 中性粒细胞减少(AV 组 32.3%,AVO 组 46.1%,CIT 组 43.2%)
- 感染(AVO 组 53.9%,AV 组 50.9%,CIT 组 31.7%)
- 心血管事件(AVO 组 12.0%,AV 组 9.3%,CIT 组 3.5%)
- 新冠病毒相关死亡:
- AV 组 10 例
- AVO 组 25 例
- CIT 组 21 例
- 抗 CD20 单抗(Obinutuzumab 或 Rituximab)可能增加 COVID-19 严重感染风险
研究总结
- Acalabrutinib + Venetoclax(AV)联合治疗 CLL 显著优于标准 CIT 方案,且 Acalabrutinib + Venetoclax + Obinutuzumab(AVO)表现更佳,PFS 达到 83.1%(vs CIT 66.5%)。
- AV 组和 AVO 组的总生存率(OS)均高于 CIT 组,AV 组 36 个月 OS 达到 94.1%。
- AVO 组的 MRD 阴性率最高,表明该方案可更彻底地清除残留白血病细胞。
- 不良事件方面:
- AVO 组感染风险较高,可能与 Obinutuzumab 导致 B 细胞耗竭相关。
- AV 组安全性更佳,但仍需关注心血管事件风险。
- COVID-19 期间,接受抗 CD20 单抗的患者(AVO 组和 CIT 组)新冠相关死亡率更高,提示需谨慎选择患者并加强感染预防措施。
临床意义
- AV 方案可成为 CLL 患者的优选固定疗程治疗方案,具有更长的无进展生存期和更好的安全性。
- AVO 方案适合高危患者,但感染风险较高,需要严格监控。
- 固定疗程 BTK 抑制剂 + BCL-2 抑制剂联合治疗可能取代传统化疗免疫疗法(CIT),成为未来 CLL 的主流治疗方式。
本研究为 CLL 治疗提供了新证据,表明靶向联合方案可实现更优 PFS、OS 和 MRD 清除率,并可能改变 CLL 的一线治疗策略。
原始出处:
Fixed-Duration Acalabrutinib Combinations in Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia,NEJM,DOI: 10.1056/NEJMoa2409804
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