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系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,具有广泛的系统性影响,且显著增加心血管疾病(CVD)风险。SLE患者动脉粥样硬化的进展不仅与传统心血管危险因素相关,还涉及慢性炎症、免疫调节异常及高密度脂蛋白(HDL)功能损害。HDL具有抗动脉粥样硬化特性,包括胆固醇外排、抗氧化和抗炎作用。然而,在SLE患者中,HDL的这些功能可能受损,增加CVD风险。
B细胞活化因子(BAFF)在SLE的发病机制中起重要作用,并与亚临床动脉粥样硬化相关。贝利尤单抗是一种靶向BAFF的单克隆抗体,已被批准用于SLE治疗。本研究旨在探讨贝利尤单抗对SLE患者HDL功能及组成的影响,评估其是否能改善HDL的抗动脉粥样硬化特性,进而可能减少动脉粥样硬化的发生。
本研究为前瞻性队列研究,纳入35例尽管接受标准治疗但仍处于疾病活动期的SLE患者,所有患者均符合美国风湿病学会(ACR)SLE分类标准。患者接受贝利尤单抗治疗6个月,并在治疗前后采集血清样本。此外,招募26名年龄、性别、体重和身高匹配的健康个体作为对照组。
患者的疾病活动度采用系统性红斑狼疮疾病活动指数-2000(SLEDAI-2K)评估,并记录人口学信息、心血管危险因素及药物使用情况。所有患者在研究期间维持原有的合并症治疗方案。
实验室检测在空腹状态下进行,测量HDL的胆固醇外排能力、抗氧化能力、HDL相关的对氧磷酶1(PON1)活性,以及HDL中血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、髓过氧化物酶(MPO)和脂质过氧化产物水平。同时,采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析HDL的脂质组学特征。此外,还筛查了SLE患者及健康对照的基因变异,以评估其对HDL代谢及动脉粥样硬化的潜在影响。统计分析采用配对t检验和非参数检验评估贝利尤单抗治疗前后的变化,并使用相关分析探索HDL功能与疾病活动及脂质组学特征的关系。
研究发现,SLE患者的HDL抗动脉粥样硬化功能显著受损,表现为胆固醇外排能力降低、抗氧化能力下降、PON1活性降低,同时HDL中的脂质过氧化产物水平升高。与健康对照组相比,SLE患者HDL的胆固醇外排能力显著降低(P < 0.001),抗氧化能力亦显著下降(P < 0.01)。此外,SLE患者HDL相关PON1活性较低,而促炎性SAA1和MPO水平升高(P < 0.05),提示SLE患者HDL可能失去其保护作用,甚至在炎症环境下获得促动脉粥样硬化特性。
在接受贝利尤单抗治疗6个月后,SLE患者HDL的胆固醇外排能力和抗氧化能力显著改善,恢复至健康对照组水平(P < 0.01)。同时,PON1活性增加,而脂质过氧化产物水平下降(P < 0.05)。相关性分析显示,HDL的胆固醇外排能力与SLEDAI-2K评分呈负相关(r = -0.35, P < 0.05),提示疾病活动度较高的患者HDL功能损害更严重。
脂质组学分析显示,SLE患者的HDL脂质组成与健康对照组存在显著差异,贝利尤单抗治疗后,部分脂质组学特征发生变化。特定脂质亚型的变化与HDL的功能参数密切相关,例如,某些磷脂种类的减少与胆固醇外排能力的改善相关(r = 0.42, P < 0.01)。
这些结果表明,SLE患者的HDL在炎症环境下功能受损,而贝利尤单抗治疗可能通过改善HDL的抗动脉粥样硬化特性,进而降低CVD风险。
研究设计与主要研究结果
本研究首次评估了贝利尤单抗对SLE患者HDL功能及脂质组学特征的影响,发现SLE患者的HDL抗动脉粥样硬化功能受损,表现为胆固醇外排能力降低、抗氧化能力下降及脂质过氧化产物水平升高。贝利尤单抗治疗6个月后,HDL的胆固醇外排和抗氧化能力显著改善,并恢复至健康水平,同时HDL的脂质组成发生变化,与功能改善相关。
研究提示,贝利尤单抗可能通过改善HDL的抗动脉粥样硬化特性,降低SLE患者的CVD风险。此外,HDL功能受损程度与SLE疾病活动度相关,进一步强调了在SLE管理中关注HDL功能的重要性。未来研究可进一步探索HDL脂质组学的变化机制,并评估贝利尤单抗在降低SLE相关CVD风险方面的长期临床效应,以优化SLE患者的心血管管理策略。
原始出处:
Improvement of high-density lipoprotein atheroprotective properties in patients with systemic lupus erythematosus after belimumab treatment, Rheumatology, Volume 64, Issue 2, February 2025, Pages 648–657, https://doi.org/10.1093/rheumatology/keae192
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