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巨细胞动脉炎(GCA)是一种主要影响50岁以上人群的大中型血管炎症性疾病,其发病机制复杂,涉及先天及适应性免疫系统异常。目前,GCA的早期预测仍然是临床管理中的一大挑战。现有研究表明,GCA发病前患者可能具有独特的代谢特征,如较低的血糖、胆固醇和体重指数(BMI),且糖代谢可能在GCA发病过程中发挥作用。然而,GCA的代谢相关生物标志物仍未被系统研究。本研究基于Malmö饮食癌症队列(MDCS),利用蛋白质组学方法评估GCA患者在临床发病前的代谢相关血浆蛋白水平,探索其与GCA发生风险的关系,旨在识别潜在的早期生物标志物,并揭示GCA的潜在发病机制。
本研究基于1991-1996年进行的MDCS队列研究,该研究共纳入30,447名受试者,并采集了基线血浆样本。在此基础上,我们通过医疗记录筛选出在随访期间确诊GCA的个体,并与年龄、性别和基线年份匹配的健康对照(GCA-free)进行一对一配对。最终,本研究共纳入95例GCA患者及97例匹配对照。研究采用Olink® 代谢蛋白组学检测平台,分析92种代谢相关蛋白水平。分析策略包括假设驱动分析(hypothesis-driven analysis)和假设生成分析(hypothesis-generating analysis)。在假设驱动分析中,我们重点分析已知与炎症及免疫调节相关的生物标志物,包括ADGRE2、FBP1、Metrnl等。在假设生成分析中,采用主成分分析(PCA)识别能解释血浆蛋白变异的关键蛋白簇,并进一步评估其与GCA的关联。统计分析采用条件logistic回归模型,计算每个生物标志物的标准差变化与GCA发生风险的比值比(OR)。此外,按GCA确诊时间的四分位数对数据进行分层分析,以评估不同时间点生物标志物的预测效能。
本研究共纳入95例GCA患者,女性占82%,64%患者的颞动脉活检(TAB)结果阳性,90.5%符合1990年ACR GCA分类标准。GCA确诊时患者的中位年龄为73.5岁(范围56.1–85.8岁),基线至确诊的中位时间间隔为12.0年(范围0.3–19.1年)。在假设驱动分析中,ADGRE2水平升高与GCA的发生风险显著相关(OR = 1.67,95% CI 1.08-2.57,P < 0.05),而FBP1水平较高则与GCA风险降低相关(OR = 0.59,95% CI 0.35-0.99,P < 0.05)。此外,Metrnl在确诊前不同时间段的水平变化呈现趋势性下降(P = 0.03),表明该蛋白可能与GCA的早期炎症进展有关,尤其是在确诊前较短时间内最为明显。在假设生成分析中,PCA识别出多个代谢蛋白簇,其中受体酪氨酸激酶孤儿受体1(ROR1)水平升高与GCA的发生显著相关。进一步回归分析表明,ROR1是GCA发生的潜在风险因素,可能通过促炎信号通路参与GCA的发生发展。分层分析显示,ADGRE2与GCA的关联在基线至确诊间隔<8.5年的患者中更为显著,提示该生物标志物可能在疾病早期阶段发挥作用。此外,FBP1的保护作用在整个随访期间均较为稳定,表明葡萄糖异生代谢可能在GCA的病理过程中发挥重要作用。
总体而言,本研究发现GCA患者在发病前数年即表现出特定的代谢蛋白变化,尤其是与巨噬细胞活化(ADGRE2、Metrnl)和促炎信号(ROR1)相关的蛋白,这些发现为GCA的早期预测提供了新的潜在生物标志物。
对假设生成生物标志物进行条件Logistic回归分析,并按筛查至确诊时间(年)进行分层分析
本研究基于MDCS队列,利用蛋白质组学技术评估GCA患者在确诊前的代谢相关血浆蛋白水平,发现ADGRE2、Metrnl和ROR1等蛋白可能在GCA的早期阶段发挥作用。ADGRE2水平升高与GCA风险增加相关,尤其是在确诊前8.5年内的个体中最为显著;FBP1水平较高则可能具有保护作用。此外,Metrnl水平在确诊前呈下降趋势,而ROR1升高可能提示促炎信号的增强。
研究结果表明,GCA的发生可能与早期的巨噬细胞活化、葡萄糖代谢变化及炎症信号通路异常相关。未来研究可进一步探索这些生物标志物在GCA早期诊断及干预中的应用潜力,并评估其是否可用于指导个体化治疗策略,以改善GCA患者的长期预后。
原始出处:
Associations between plasma metabolism-associated proteins and future development of giant cell arteritis: results from a prospective study, Rheumatology, Volume 64, Issue 2, February 2025, Pages 714–721, https://doi.org/10.1093/rheumatology/keae073
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