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尽管最初对雄激素信号治疗有反应,但大多数前列腺癌(PCa)病例最终会复发并无法治愈。控制前列腺癌进展的ADAR1的特殊功能和ADAR的特殊抑制剂还不清楚。
2025年2月10日,中国药科大学杨鹏、Xiao Yibei、郝海平、Jiang Yuzhang、Wang Xiao共同通讯在Nature Cancer在线发表题为“Targeting ADAR1 with a small molecule for the treatment of prostate cancer”的研究论文,该研究证明了高表达的ADAR1是前列腺癌中一个重要的致癌靶点,并开发了一种有效的小分子ADAR1抑制剂ZYS-1,具有显著的抗肿瘤功效和良好的安全性。
对ADAR1的基因或药物抑制显著抑制了PCa的生长和转移,并增强了抗肿瘤免疫反应。而且ZYS-1可以增强免疫治疗的抗肿瘤作用。我们还揭示了ADAR1以编辑依赖的方式抑制MTDH的翻译,这驱动了PCa中的细胞增殖和侵袭。总的来说,该发现表明ADAR1是前列腺癌的一个药物靶点,并强调了ADAR1抑制剂对广谱恶性肿瘤的广泛适用性。
前列腺癌(PCa)是西方国家中最常见的恶性肿瘤,也是男性癌症相关死亡率的第二大原因,预计仅在2024年美国就有300,000例新发病例和35,000例死亡。迫切需要为前列腺癌确定特定的和新的药物靶点。PCa是男性癌症相关死亡的主要原因。然而,ADAR1在PCa中的作用以及PCa中A-to-I编辑靶标的前景在很大程度上仍未得到探索。
ADAR1在前列腺癌中高表达,并与低存活率相关(图源自Nature Cancer)
在该研究中,研究人员通过一系列试验对PCa中A-to-I-edited RNA靶标的景观鉴定进行了详细的研究。结果表明,ADAR1缺失不仅抑制PCa细胞的生长和侵袭,而且激活干扰素(IFN)信号。研究人员开发了一种有效的小分子ADAR1抑制剂ZYS-1,它直接结合ADAR1并抑制其脱氨酶活性。ZYS-1通过特异性抑制ADAR1激活肿瘤IFN信号并显著抑制体内肿瘤生长和转移。
此外,ZYS-1增强抗肿瘤免疫,并且当与免疫疗法组合时表现出更强的功效。总的来说,该发现表明了靶向ADAR1在前列腺癌中的深刻治疗效果和机制见解,并强调了ADAR1是一种具有广泛癌症治疗潜力的可药用靶点。
参考消息:
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00907-4#Sec36
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