对利福平（一种治疗结核病的主要药物）具有耐药性的结核病是全球主要的健康威胁。据世界卫生组织 (WHO) 统计，每年有 410,000 人患上利福平耐药性结核病。只有 40% 的病例得到诊断和治疗，其中 65% 的治疗成功。从历史上看，疗效不佳主要是由于 18 至 24 个月的治疗方案不理想，其中包括注射氨基糖苷类或多肽类药物，并导致严重的毒性作用。2治疗方案是根据专家意见和观察性研究的汇总分析制定的，因为当时没有来自随机对照临床试验的证据。2016 年和 2017 年，endTB 试验和另外两项跨国随机对照试验启动，以研究 6 个月或 9 个月的较短全口服治疗方案是否能安全有效地治疗成人和青少年的利福平耐药结核病。STREAM 2 研究考察了一种含 7 种药物的 9 个月治疗方案。TB -PRACTECAL 研究评估了三种 6 个月治疗方案，包括单独使用贝达喹啉、利奈唑胺和普托马尼或与莫西沙星或氯法齐明联合使用。本文报告的 endTB（评估新批准的耐多药结核病药物）试验评估了五种 9 个月全口服治疗方案的疗效和安全性，并与氟喹诺酮敏感的利福平耐药结核病不断发展的标准治疗方案进行了比较。这项 3 期临床试验旨在确定包含新药（贝达喹啉和德拉马尼）和重新利用的药物（氯法齐明和利奈唑胺）的更短、有效且安全的方案。我们使用贝叶斯响应自适应随机化，同时研究了包含这些药物的不同组合的五种方案，目的是确定多种可促进以患者为中心的护理的替代方案。

方法

设计和监督

endTB 试验是一项由 endTB 联盟开展的 3 期、多国、开放标签、非劣效性试验。试验设计的完整描述和实施细节之前已发表，并包含在补充附录中，可在 NEJM.org 上与本文全文一起获取。该试验已获得监督每个联盟成员和每个参与站点的机构或伦理审查委员会的批准。所有参与者均提供了书面知情同意书。

参与者

试验在格鲁吉亚、印度、哈萨克斯坦、莱索托、巴基斯坦、秘鲁和南非的 12 个试验点招募了经 WHO 认可的快速检测确诊的对氟喹诺酮敏感、对利福平耐药的肺结核患者，以确保代表性。试验的纳入与人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清状态和 CD4 淋巴细胞计数无关。试验排除了基线时患有以下疾病的人：怀孕；肝酶升高；无法纠正的电解质紊乱；根据 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) 至少为 450 毫秒；对贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明或利奈唑胺耐药或既往暴露于该药物 30 天或更长时间；并且在当前结核病发作期间至少接受过 15 天的任何二线抗结核药物治疗。9补充附录提供了有关怀孕参与者的基线资格标准和试验保留的详细信息。

随机化和治疗

治疗组通过贝叶斯反应自适应随机化分配，根据之前入组参与者在试验过程中的治疗反应（第 8 周培养和第 39 周疗效）中期分析，每月更新每个组的随机化概率。详细信息之前已发布。随机化通过集中交互式随机化系统进行。

实验方案在 39 周（9 个月）内实施，包含以下 4 至 5 种药物：贝达喹啉 (B)、德拉马尼 (D)、氯法齐明 (C)、利奈唑胺 (L)、左氧氟沙星 (Lfx)、莫西沙星 (M) 和吡嗪酰胺 (Z)。方案组合为 BLMZ、BCLLfxZ、BDLLfxZ、DCLLfxZ 和 DCMZ。标准治疗方案反映了试验期间有效的 WHO 指南。这些方案预计主要是根据 WHO 建议制定的 18 至 24 个月的个体化方案，WHO 建议包括使用新药贝达喹啉和德拉马尼以及重新利用的药物利奈唑胺和氯法齐明等。如果在常规护理中提供世卫组织推荐的七种药物、9 个月的治疗方案，则可以对对该方案中的药物敏感的参与者进行这种治疗。治疗每周进行 7 天，其中 6 天进行直接观察。如果实验方案含有利奈唑胺，则利奈唑胺的剂量在第 16 周或更早减少，以减少毒性作用。

过程

临床、安全性和分枝杆菌学评估每周进行一次，直至第 12 周，之后每 4 周进行一次，直至第 47 周，此后每 6 至 8 周进行一次（表 S9）。标准化分枝杆菌学检测在每个试验点的指定质量控制实验室进行；热带医学研究所为试验点实验室提供支持并进行额外检测。程序包括涂片显微镜检查和培养，所有实验室均使用分枝杆菌生长指示管 (MGIT) 系统进行培养，除南非实验室外，所有实验室均使用固体 Löwenstein-Jensen 培养基进行培养。使用 MGIT 系统至少对利福平和氟喹诺酮类药物进行表型药物敏感性测试。逐步引入贝达喹啉、氯法齐明、德拉马尼和利奈唑胺的药物敏感性测试。

终点

主要疗效终点是第 73 周时的良好结果，其定义为未出现不良结果，且连续两次培养结果为阴性（包括第 65 至 73 周之间的一次），或细菌学、放射学和临床进展良好。不良结果包括死亡（任何原因）、实验方案中更换或添加一种药物或标准治疗方案中更换或添加两种药物，或开始对利福平耐药结核病进行新的治疗。

随访最长时间为 104 周。试验随访在随机分组后最后一名参与者达到 73 周时结束。第 39 周和第 104 周的良好结果是次要终点。结果由临床咨询委员会裁定。

安全终点包括3级或更高级别的不良事件、严重不良事件、死亡、因不良事件停用至少一种试验药物，以及到第73周时定义为3级或更高级别的特别关注的不良事件（肝毒性事件、血液学毒性事件、视神经炎、周围神经病变和QTcF延长）（有关随访和结局的详细信息，见补充附录第2.6部分）。不良事件可仅通过实验室值来确定，并由研究中心的研究人员根据无国界医生组织（Médecins sans Frontières）的标准化药物警戒单位严重程度量表（可在https://endtb.org/toolkit/endtb-trials-pharmacovigilance获取）进行分级。

分析人群

改良意向治疗人群和符合方案人群是共同主要分析人群。改良意向治疗人群包括所有经过随机分组并接受至少一剂试验治疗（安全人群）并且在随机分组前结核分枝杆菌培养呈阳性的参与者。它排除了基线表型对贝达喹啉、氯法齐明、德拉马尼、任何氟喹诺酮类药物或利奈唑胺耐药的参与者。符合方案人群包括来自改良意向治疗人群的参与者，这些参与者使用禁止的伴随药物或未按照方案开具的试验药物的时间少于 7 天，并且完成了符合方案的疗程（在 120% 的疗程内服用至少 80% 的预期剂量）或由于治疗失败或死亡而未完成疗程。其他分析人群在补充附录中描述了。

统计分析

确定样本量时假设：第 73 周时实验方案组 75% 的参与者和标准疗法组 70% 的参与者将获得良好结局，10% 的参与者将出现复发，11% 的参与者不符合纳入改良意向治疗人群的条件，另有 10% 的参与者不符合纳入符合方案人群的条件。我们计算得出，750 的样本量将使本试验以 80% 的功效确定改良意向治疗人群中三种实验方案和符合方案人群中两种实验方案的非劣效性（单侧 I 型错误率为 2.5%）。非劣效性界值设定为 -12 个百分点，因为预计本试验中接受的标准疗法的效果优于其他参考标准。实验方案的疗效略差被认为是可以接受的权衡，以缩短治疗时间和减少药物负担。最后，最近三项结核病治疗试验使用了 12 个百分点的非劣效性边界^。

疗效分析依赖于第 73 周时获得良好结果的参与者百分比的组间绝对差异。为了对方案比较进行排序，我们使用了分层检验方法。如果差异的 95% 置信区间的下限超过 -12 个百分点，则在改良意向治疗人群中确定为非劣效性。在本报告中，符合方案分析提供了补充信息，但未用于正式检验非劣效性比较。使用二项回归模型（具有恒等关联函数的二项结果广义线性模型）估计风险差异。主要分析未经调整。次要分析根据预先指定的协变量探索混杂因素。使用 Cox 回归模型估计每个实验组从随机分组到不良结果的时间的粗风险比和 95% 置信区间。使用 Schoenfeld 残差检验比例风险假设。补充附录2.7 节描述了校正、亚组、敏感性和事后疗效分析。对于每组，我们估计了死亡、发生严重不良事件、发生特别关注的不良事件以及发生 3 级或更高级别不良事件的参与者百分比。对于 3 级或更高级别不良事件，我们还估计了与试验药物相关的事件百分比。所有分析均使用 Stata 17.0 版进行。

结果

试验人群和基线特征

从 2017 年 2 月到 2021 年 10 月，共有 1542 人接受了筛查，754 人接受了随机分组。9 人被排除在安全人群之外（现在包括 745 人），46 人被排除在修改后的意向治疗人群之外（699 人）。符合方案人群包括 562 人（图 1和图 S4）。

Tags： NEJM：利福平耐药、氟喹诺酮敏感结核病的口服治疗方案（endTB 试验）