HPV致癌机制：E6和E7蛋白的“双刃剑”效应

HPV是一种常见的性传播病毒，能够感染皮肤和黏膜。根据其致癌性，HPV被分为五类：Alpha、Beta、Gamma、Mu和Nu。其中，Alpha-HPV与多种临床症状相关，包括良性疣和癌症。高危型HPV（hr-HPV）的持续感染可能导致多种癌症，如头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、宫颈癌（CC）、肛门癌以及较少见的外阴、阴茎和阴道癌。文章指出，全球范围内，宫颈癌仍然是女性中最常见的癌症之一，尤其是在低收入和中等收入国家（LMICs），由于缺乏预防和治疗手段，hr-HPV相关癌症的负担仍然很重。

四川大学程平、赵宇、任建君团队主要探讨了人乳头瘤病毒（HPV）在癌症中的作用，特别是高危型HPV（hr-HPV）如何通过其编码的早期蛋白（E1、E2、E6和E7等）促进癌症的发生和发展，并讨论了HPV在癌症预防、筛查、诊断、治疗和预后中的临床应用。

相关内容以“Roles of human papillomavirus in cancers: oncogenic mechanisms and clinical use”为题综述在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

【主要内容】

图1 全球HPV疫苗的可获得性以及hr-HPV与癌症之间的关系

图中展示了HPV疫苗在全球不同地区的可用性差异，揭示了高危型HPV（hr-HPV）与多种癌症的密切关联，并统计了每年由hr-HPV引起的癌症病例数量。并且强调了疫苗覆盖率在低收入和中等收入国家（LMICs）较低，导致这些地区hr-HPV相关癌症的发病率和死亡率较高。此外，图中还指出hr-HPV与宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、肛门癌、外阴癌、阴茎癌和阴道癌等癌症密切相关，且每年因hr-HPV引发的癌症病例数量可观，凸显了HPV疫苗接种和癌症筛查的重要性。

图2 hr- HPVs的生命周期

从病毒进入宿主细胞的基底层开始，HPV依次经历感染、DNA复制、病毒组装、成熟和释放等阶段。早期蛋白（如E1、E2、E6和E7）在病毒复制和宿主细胞转化过程中发挥关键作用，尤其是E6和E7蛋白通过降解p53和pRb等抑癌蛋白，促进细胞增殖和抑制凋亡，最终导致细胞的恶性转化和癌症的发生。此外，图中还强调了hr-HPV基因组与宿主基因组整合的过程，这种整合可能发生在基因组的脆弱位点，进一步促进肿瘤的异质性和进化。

图3 hr- HPV的致瘤机制和hr- HPV相关癌症的治疗策略

研究人员总结了高危型人乳头瘤病毒（hr-HPV）的致癌机制及其在癌症治疗中的应用。图中展示了hr-HPV通过多种途径促进癌症发生，包括逃避免疫监视、促进细胞增殖、抵抗凋亡、诱导细胞永生化、促进血管生成和细胞侵袭等。同时，图中还介绍了针对hr-HPV的多种治疗方法，如手术、放化疗、免疫治疗和靶向治疗等，这些方法通过抑制病毒蛋白活性、增强免疫反应或阻断信号通路来抑制癌症进展，为hr-HPV相关癌症的治疗提供了多种策略。

图4 hr- HPV的致癌信号通路

E5蛋白通过激活表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，促进细胞增殖并抑制凋亡；E6蛋白通过降解p53蛋白，激活PI3K/Akt/mTOR等信号通路，促进细胞增殖和免疫逃逸；E7蛋白则通过与视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）结合，释放E2F，推动细胞周期进程并促进细胞迁移。这些蛋白通过复杂的信号网络，共同作用于宿主细胞，导致基因组不稳定、细胞代谢重编程和免疫抑制，最终推动癌症的发生和发展。

【全文总结】

本文综述了人乳头瘤病毒（HPV）在癌症中的作用，特别是高危型HPV（hr-HPV）通过其早期蛋白（如E6和E7）在多种癌症（包括宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌等）发生和发展中的关键致癌机制。文章详细讨论了HPV的生命周期、基因组整合、以及E5、E6和E7蛋白如何通过调控细胞周期、抑制凋亡、逃避免疫监视等途径促进癌症的发生。同时，文章还总结了HPV在癌症预防、筛查、诊断、治疗和预后中的临床应用，强调了预防性疫苗（如Gardasil和Cervarix）在降低hr-HPV相关癌症发生率方面的显著效果，以及治疗性疫苗和新型疗法的开发进展。尽管如此，低收入和中等收入国家（LMICs）由于资源有限，仍面临较高的hr-HPV相关癌症负担，凸显了提高疫苗接种率和开发更有效治疗方法的紧迫性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02083-w

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