wAIHA

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是一种少见的血液系统疾病，是针对红细胞抗原的自身抗体引起的异常免疫反应，根据自身抗体与红细胞反应的最适温度可分为温抗体型（wAIHA）、冷抗体型（cAIHA）和混合型。糖皮质激素为wAIHA的一线治疗方案，利妥昔单抗是糖皮质激素治疗失败后首选的二线治疗，但总体而言复发和难治性（R/R）wAIHA的治疗具有挑战性。

基于既往数据，北京协和医院开展了一项研究者发起的前瞻性单臂研究，评估利妥昔单抗联合硼替佐米（RB）治疗R/R wAIHA患者的有效性和安全性。近日发表于《American Journal of Hematology》，通讯作者为韩冰教授和陈苗教授。

研究方法&结果

该研究纳入患者的主要标准包括：年龄≥18岁；诊断为原发性或继发性wAIHA，除血液系统外没有其他系统的治疗指征；减少或停止糖皮质激素治疗后复发，或糖皮质激素依赖（强的松维持剂量>10 mg/天），或糖皮质激素治疗4周后无反应。

治疗包括两疗程的RB及维持治疗。RB方案包括第0天单剂量500mg利妥昔单抗输注和1.3 mg/m²硼替佐米皮下注射每周2次连续2周（第1、4、8、11天）；3个月后重复相同疗程。应答者每3个月给予6个周期的利妥昔单抗（单剂量500mg）作为维持治疗。如果患者已经使用糖皮质激素，则剂量迅速减少到最低维持剂量（每3天剂量减少50%，维持剂量为每天5-15mg）。不使用糖皮质激素以外的免疫抑制剂。对于HGB<60g/L的患者，允许输血和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）作为挽救治疗。

共纳入30例患者，其中26例完成2周期的RB治疗，4例仅接受1周期治疗；14/26接受利妥昔单抗维持治疗。在第一个疗程的RB治疗后，26例患者达到缓解（HGB增加>20g/L和脱离输血），中位间隔为15天；24例患者HGB恢复正常（男性和女性>120 g/L和>110g/L），中位间隔为41天（IQR 21.0-64）。主要终点（6个月总缓解率[ORR]）为80.0% (24/30)，完全缓解（CR）率为56.7% (17/30)，部分缓解（PR）率为23.3% (7/30)。整个队列中治疗期间HGB水平显著升高，溶血指标(RET%)、ARC、血清总胆红素（Tbil）、血清直接胆红素（Dbil）、LDH下降。

26例（86.7%）患者同时使用皮质类固醇，中位泼尼松等效剂量为50mg /天。6个月时7例患者（23.3%）未联用皮质类固醇，23例患者（76.7%）联用皮质类固醇，中位剂量为5mg/天。13例（43.3%）患者在入院前4周需要输血，治疗4周内后只有2/30（6.7%）患者需要输血支持。

中位随访22个月，ORR为80.0%，CR率为63.3%；4例（13.3%）患者失访，3例（10.0%）患者分别在治疗5个月、6个月和10个月后死于重症肺炎。未达到中位总生存期（OS），估计24个月OS率为89.9%。24例应答者中有5名（20.8%）在中位10个月内复发。未达到中位无复发生存期（RFS），估计24个月RFS率为76.0%。14名患者转入后线治疗。至下一次治疗时间（TTNT）为7个月。

可能影响ORR和复发的因素的多因素分析证实，男性患者比女性患者更容易复发（OR=54.102，p=0.014）。Log-rank分析显示，女性患者的RFS显著优于男性患者（p<0.001）。

18例（60.0%）患者报告不良事件（AE）。最常见的AE为肺部感染（33.3%）、发热（10.0%）、血小板减少（10.0%）、恶心（6.7%）和带状疱疹（6.7%）。7例（23.3%）患者发生≥3级AE。

总结

该研究表明，利妥昔单抗联合硼替佐米（RB方案）在wAIHA患者中有效且复发率低。6个月ORR（80.0%）和CR率（56.7%）与目前推荐的二线利妥昔单抗单药治疗（ORR 70%-80%和CRR 25%-75%）相当。26例（86.7%）患者在首次给药利妥昔单抗治疗后15天实现初始缓解（HGB增加>20g/L和脱离输血）。反应比利妥昔单抗单药更快，后者需要3-6周才能见效。

该研究证实，对于R/R wAHIA患者，利妥昔单抗联合硼替佐米治疗的反应更快，ORR、CR率和安全性与利妥昔单抗治疗相似，并减少对皮质类固醇的需求。利妥昔单抗维持治疗可改善长期疗效。

参考文献

Lin, X., Yang, C., Zhuang, J., Li, J., Zhou, D., Chen, M. and Han, B. (2024), Rituximab Plus Bortezomib for Relapsed and Refractory Warm Autoimmune Hemolytic Anemia: A Prospective Phase 2 Trial. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.27540

Tags： 【AJH】北京协和医院开展利妥昔单抗+硼替佐米治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血的2期研究