2025年1月，浙江省台州医院感染科肝病中心邢同京团队在BMC Infectious Diseases 杂志上发表关于慢性乙肝自然史分期的新建议(台州标准)。针对慢性HBV感染自然史分期的研究已经取得了较大进展，但是仍存在一些问题：主要指南推荐的分类标准不一致，导致相关研究结果可比性差；大量处于“不确定期”患者也需要治疗。

因此，该团队基于肝脏病理变化，优化了免疫耐受期病毒学指标判定标准，提出HBeAg半定量水平大于1350S/CO有助于区分“真正”的免疫耐受期患者，并结合国内外研究提出了慢性HBV感染自然史分期的新建议，包括免疫耐受期、免疫清除期和免疫控制期三个阶段及其具体标准，以指导临床抗乙肝病毒治疗。但该建议分期及其标准尚需进一步验证。

1. 慢性HBV感染自然史分期研究变迁及存在问题

慢性HBV感染是机体免疫与乙肝病毒相互影响，相互斗争的长期过程，导致肝内炎症反复波动和部分患者肝纤维化的进展，伴随着HBeAg，HBsAg和HBVDNA等病毒指标的变化。根据这些病毒学、生化学及病理学的变化特征， 1985年， Chu 等首先提出将慢性HBV感染自然史分为三个时期：免疫耐受期，免疫清除期和非活动期。之后，Lok等进一步将慢性HBV感染自然史分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期四个阶段。

2016年，Mason等研究发现,慢性HBV感染免疫耐受期患者存在HBV特异性T细胞，肝组织内存在肝细胞克隆。基于此，2017年，欧洲肝病学会将慢性HBV感染的自然史更名为5个阶段, 不再沿用四个分期的表述。随后，中国慢性乙肝防治指南（2019年版）及美国慢性乙肝处理意见（2021年更新版）相继做出修改。

然而，国内外专家对于慢性乙肝自然史分期及其标准仍存在较大分歧，主要问题如下：

(1) 主要指南关于4个分类指标推荐的标准不一致，导致相关研究纳入患者标准存在很大差异，研究结果的可比性差；

(2) 根据目前的分期标准，仍有大量慢性HBV感染患者处于“不确定期”，这些患者大多需要治疗。

因此，迫切需要对慢性HBV感染自然史分期进行修订和完善。

2. 慢性HBV感染自然史分期的新建议（台州标准）

为了探讨更加合理的慢性乙型肝炎自然史的分期标准，邢同京团队基于肝脏病理变化，对慢性HBV感染者免疫耐受期病毒学指标的判定标准进行优化，首次提出HBeAg半定量水平大于1350S/CO有助于临床区分“真正”的免疫耐受期患者。对于免疫控制期患者，中国慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）推荐的HBV DNA<20IU/ml的标准更为合理，但是对HBsAg<1000IU/ml是否合适，尚需要进一步研究。临床观察发现，部分患者自发HBV DNA持续阴性，而HBsAg水平仍可能较高（HBsAg>1000IU/ml)。

据此，结合国内外学者的研究，邢同京团队提出慢性HBV感染自然史分期的新建议（台州标准），新近发表在BMC Infectious Diseases杂志，具体如下：HBV DNA、HBsAg和HBeAg高水平，ALT水平正常，肝组织内无或轻度炎症或纤维化归为免疫耐受期。HBsAg阳性，HBV DNA持续阴性，ALT正常，肝组织内无炎症或有不同程度肝纤维化为免疫控制期。处于两期之间，只要HBsAg阳性和HBV DNA阳性，HBeAg阳性或阴性，ALT正常或升高，均归为免疫清除期（具体标准见表1），均需要抗病毒治疗，而对免疫耐受期和免疫控制期患者可随访观察，一旦患者进入免疫清除期，也需要抗乙肝病毒治疗。

表1  慢性乙型肝炎自然史分期新建议

＃ ALT 正常值 <40U/L；※ HBV DNA>20IU/ml。

* 免疫清除期: ALT升高和 HBV DNA 阳性（不论HBV DNA水平）；或 ALT正常与 HBeAg≤1350(S/CO)，HBV DNA阳性（≤ 2×107 IU/ml)。

总之，邢同京主任团队对慢性乙型肝炎的自然史分期提出新的修订建议，包括免疫耐受期，免疫清除期和免疫控制期三个阶段及其具体标准（表1），并可用于指导临床抗乙肝病毒治疗。

该建议简单明了，有助于理顺目前慢性乙型肝炎自然史分期中存在的一些问题，降低了免疫耐受期患者的误判率，尽可能减少分为“不确定期”或“灰区”的患者，抗乙肝病毒治疗指征更加清晰，对推动慢性乙肝自然史分期研究及指导临床实践具有较大价值，但是该分期及其标准尚需要进一步大样本的临床研究加以验证；同时，测定HBeAg水平的方法是半定量，尚需要开发新的HBeAg定量检测方法，确定区分免疫耐受期患者的HBeAg定量水平。未来需要进一步探索评估慢性乙肝自然史分期的免疫指标，以更好的指导临床诊治。

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