自1990年以来，我国胆囊癌及胆道癌的发病率总体提升了28.31%，在此趋势下，肝内胆管癌（ICC）的发病率也显著增加。ICC是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占原发性肝癌的20%。亚洲国家的ICC死亡率高于西方国家，故而我国的ICC疾病负担较重。当前，ICC患者的治疗以手术、化疗、放疗等多模式综合治疗为主，手术切除仍然是ICC患者唯一可能治愈的治疗选择，但仅有约12%的患者在初次诊断时符合手术切除指征，手术切除后中位总生存期为40个月，5年总生存率为25%～40%。术后生存结果欠佳的主要原因在于肿瘤复发。ICC患者术后6个月时复发率高达25%，5年复发率高达50%～70%，其中肝脏是最常见的复发部位（60%～80%），15%～30%的患者会发生肝外复发，复发后患者中位生存期为11.1个月，复发后再次接受肿瘤切除的患者中位生存期为26.7个月。因此，ICC复发后的治疗策略对改善复发后生存极为关键。

复发性ICC的治疗是外科医生需解决的难题，相关的国际指南和共识也极少有ICC术后复发的治疗建议。在临床中，复发性ICC的治疗选择具有高度个体化特征，是由多学科团队达成共识后予以决定，通常以姑息性化疗或最佳支持治疗作为复发性ICC的常见治疗手段。然而，越来越多的研究报道显示，对肝内局限性复发ICC患者施行手术切除可改善生存结果。但对于肝外复发的相关治疗选择，现有研究大多较为零散，缺少总结，且存在较多争议性问题，如复发后何种情况适合再手术，系统治疗和局部治疗如何选择等，需要进行系统总结。本文旨在综合肝外复发性ICC患者治疗决策的相关文献报道，分析影响患者长期生存的因素，探寻潜在适宜的治疗模式，以获取更优的生存。 

1ICC的复发模式

ICC根治术后的复发可发生在手术切缘、远离切缘的肝内部位，或转移至肝外器官。根据一项多中心研究显示，在607例ICC术后复发的患者中，145例（23.9%）在切缘复发，178例（29.3%）在远离切缘的肝内复发，90例（14.8%）仅出现肝外复发，而194例（32.0%）患者则同时出现肝内和肝外复发。常见的肝外复发部位包括肺、淋巴结、腹膜、骨和肾上腺。ICC的复发不仅表现出不同的解剖学分布，还存在不同的时间进程和相关危险因素，提示不同部位的复发可能反映出各异的肿瘤生物学特性。因此，了解不同的复发模式与时间进程以及复发危险因素之间的联系，对于治疗策略的制订极为重要。

1.1   肿瘤复发时间

研究显示，ICC根治术后的每种复发模式都具有不同的时间进程。在所有复发患者中，64.6%在术后1年内复发，21.7%在术后1～2年内复发，8.4%在术后2～3年内复发，5.3%在术后3年后复发。复发时间与肿瘤的侵袭性及患者预后密切相关。一项纳入了933例ICC患者接受根治性切除的研究显示，区分早期复发与晚期复发的最佳界限为24个月，这与之前关于肝细胞癌的研究一致。在该队列中，与早期复发患者相比，晚期复发患者的预后通常更好。ICC术后的复发部位也因复发时间而存在差异，在早期复发中，肝外复发比例高于肝内复发比例（44.1% vs 28.3%，P<0.001）；而在晚期复发中，肝内复发比例高于肝外复发比例（71.7% vs 55.9%，P<0.001）。但是，鉴于根治术后ICC的复发大多数都发生在前2年，这种早晚期的划分可能不足以有效地分辨出在复发时间<2年的患者中预后更差的患者。

针对这一问题，Tsilimigras等进一步研究发现，大约1/4的ICC患者发生极早期复发（即术后6个月内），与非极早期复发的患者相比，其生存率更低（5年总生存率：8.9% vs 49.8%，P<0.001）。另一项纳入259例接受根治性切除的ICC患者的研究，则将术后1年作为早期复发与晚期复发的最佳界限，指出术后1年内的复发可能代表更具侵袭性的肿瘤生物学特征，因此，多数研究将术后1年作为区分早期复发与晚期复发的时间节点。对920例接受根治性切除的ICC患者中位随访38个月后发现，早期复发中肝内切缘复发（中位复发时间为6.0个月）及肝外复发（中位复发时间为8.0个月）更为常见，而晚期复发中非切缘部位的肝内复发（中位复发时间为14.0个月）更为常见。这种肝内复发与肝外复发在时间进程上的差异提示，不同复发部位的肿瘤可能存在不同的生物学行为，故而在后续治疗中需更加细致地评估复发类型和时间，从而制订个体化的治疗方案。 

1.2   肿瘤复发相关危险因素

ICC术后复发的危险因素已在文献中广泛报道，包括患者基本特征、肿瘤生物学特性和术后治疗措施等。诸多研究表明，患者的基础肝病、年龄、性别等基本特征是ICC术后复发的相关危险因素，往往合并原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎或肝硬化的老年男性患者术后复发的风险更高。同时，肿瘤大小与数量、肿瘤病理特征（肿瘤分化程度、微血管侵犯、淋巴结转移等）、手术切缘与ICC术后复发密切相关。患者术后辅助治疗的作用在预防ICC复发中尚存在争议。具有高复发危险因素的ICC患者，如肿瘤最大径>5 cm、淋巴结转移阳性、AJCC Ⅲ期、无微血管侵犯的患者在接受辅助化疗后，总体生存显著提高，而无复发生存期无明显差异。但Asaoka等研究发现，伴有淋巴结转移的ICC患者术后接受辅助治疗，无复发生存期显著提高。

不同的复发模式，可能与某些特定的危险因素相关。相关研究报道表明，肝硬化等临床特征以及特定的肿瘤形态特征（如导管周围浸润性肿瘤或肿块形成型肿瘤伴有/不伴有导管周围浸润形态）是“任何部位”复发的独立预测因素。多灶性ICC和大肿瘤是肝内复发的独立预测因素，其中肝内切缘复发仅与手术切缘<10 mm相关，其他部位的肝内复发则与女性和肝硬化相关。而肿瘤最大径<5 cm、淋巴结转移的存在、大血管侵犯以及微血管侵犯则大大增加了肝外复发的风险。 

2肝外复发性ICC治疗策略选择

虽然当前尚未有关于复发性ICC的明确治疗指南，但是在过去十年间，ICC复发的治疗逐渐受到了关注。就目前情况而言，术后复发的标准治疗为全身性化疗，中位生存期可达16.8个月。然而，有研究通过回顾性分析评估各种治疗措施（系统治疗、手术切除、放疗等局部治疗）对ICC复发后生存的影响，观察到在特定的复发患者群体中，复发部位的手术切除可作为一种有效的治疗选择，为患者的长期生存提供机会。但是仅有少部分复发患者能够接受手术切除，同时手术适应证并不明确，因此，系统治疗及局部治疗仍是复发性ICC的主要治疗手段。需依据肿瘤复发部位、肿瘤数目、肝功能及全身状况来制订个体化的复发后治疗方案。 

2.1   手术切除是肝外复发转移最有效的治疗方法

大多数ICC在肝内复发，在特定患者中手术再次切除与长期生存相关。一项针对400例复发性ICC患者的研究中，接受肝切除术的患者其中位总生存期（26.1个月）显著高于接受动脉内栓塞治疗（9.6个月）或全身化疗（11.1个月）的患者。尽管针对肝外复发性ICC治疗的相关研究较少，但已有报道提示，手术切除肝外复发肿瘤灶是患者获得长期生存的潜在途径。Langella等报道了一组91例ICC复发的队列，其中包括19例肝外复发。接受手术的患者中位总生存期为88.2个月（95%CI：57.6～118.7），高于未接受手术切除患者的35.2个月（95%CI：9.8～60.6）（P=0.011）。Yoh等报道了15例主要因肺复发而接受手术的ICC患者，其3年生存率为86.7%。 

然而，促成这些令人鼓舞的治疗获益的因素可能是各异的，并非所有肝外复发的患者都适合进行手术。首先需要考虑的是复发肿瘤的数量。单灶性复发可能是ICC复发手术的一个潜在的手术适应证。Sakata等报道，复发性胆管肿瘤患者的初始复发部位能够独立预测肿瘤特异性生存情况。该研究发现，相较于多灶性远处或局部复发的胆道肿瘤患者，单灶性远处复发的患者从手术中获益的可能性更大（5年肿瘤特异性生存率分别为51%、0%、0%）。这一结果可能归因于单灶性远处复发肿瘤的生物学侵袭性较弱以及更容易达到R0切除。也有研究表明，大多数接受复发性ICC手术治疗的患者，其复发的肿瘤，无论是单发还是多发，在技术上和解剖结构上均可切除。Kojima等对345例复发性ICC的复发后治疗策略进行研究，多变量分析确定早期复发、同时发生肝内和肝外复发以及手术切除后复发是复发性ICC患者的重要预后因素。在亚组分析中，手术切除可能对仅肝内或肝外复发具有积极的预后影响，而在同时发生肝内和肝外复发的患者中未见明显的生存获益。因此，在ICC肝外复发的诸多患者中，单灶性远处复发的患者是潜在的手术候选者。 

既往研究已表明，淋巴结状态、肿瘤数量以及手术后复发时间等临床病理特征与复发后手术的生存结局存在显著关联。Bartsch等分析了156例复发性ICC接受治疗后的生存结局，在接受手术切除的患者中，首次切除时的CA19-9水平（P<0.001）、是否R0切除（P=0.019）和中位复发时间（14.9个月，P=0.048）显著影响复发的可切除性。而复发肿瘤最大径>3 cm、多灶性复发、肝硬化、复发时间<12个月是影响复发肿瘤再切除的不良预后因素。而一项日本的单中心研究显示，重复手术的实施与原发肿瘤的临床病理特征（即淋巴结状态、复发肿瘤数量和复发时间）显著相关。究其原因在于具备淋巴结转移、多发肿瘤或早期复发的患者可能存在出现多发性肝内扩散或全身复发的潜在风险，而这些情况不适合重复手术。因此，对于肝外复发患者，复发时间>1年、首次切除时中位CA19-9水平21.5 kU/L、初次切除时R0切除、淋巴结阴性的患者或许更适合手术切除复发病灶。 

复发ICC经再次手术治疗术后1、2、3年的复发率分别为53.2%、80.2%、92.6%，表明肿瘤再次切除后仍存在较高肿瘤复发率。因此，对于接受手术切除的复发性ICC患者，术后是否需要辅助治疗及采用何种辅助治疗方案仍需要进一步研究。Yoh等报道称，以吉西他滨为基础的全身化疗是患者复发后生存的独立预后因素。而Yamashita等纳入了37例ICC复发接受手术治疗的患者，其中17例在复发手术前接受了化疗，结果显示复发术前是否接受化疗对复发患者的术后生存率无显著影响。复发性ICC术后是否需要辅助治疗可能取决于复发性肿瘤的病理特征。Asaoka等研究表明，对肿瘤直径>5 cm且有肝内转移或淋巴结转移此类高复发风险的ICC患者，术后应进行辅助化疗。因此，考虑到潜在的治疗获益，对于存在淋巴结转移等肿瘤复发转移高危因素及复发手术后被认为身体状况可耐受的患者，可采用包括化疗、放疗及多种治疗相结合的多模式治疗方法。 

2.2   系统治疗仍是肝外复发性ICC治疗的基石

目前，全身性化疗是复发性ICC的标准治疗。复发性ICC接受全身性化疗后的中位生存时间为16.8个月。Kitano等纳入了96例复发性胆管癌（其中25例ICC）患者接受吉西他滨联合顺铂治疗，中位总生存期为16.8个月。同时化疗联合局部治疗可能存在协同增效的作用。一项回顾性研究发现经皮射频消融联合静脉化疗（吉西他滨联合顺铂）治疗不可切除或术后复发ICC的客观缓解率可达79.2%，中位生存期为28.6个月。

然而，由于ICC具有肿瘤间及肿瘤内异质性，化疗的有效率不同，缺乏个体化与精准的治疗。为此，世界各国指南正逐渐重视靶向治疗与免疫治疗等精准治疗在ICC治疗中的应用。一项入组了32例晚期胆道癌（其中16例ICC）患者的单中心、单臂研究表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肿瘤的客观缓解率可达25%，疾病控制率达78.1%。美国食品药品监督管理局于2022年10月1日批准成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂福巴替尼（Futibatinib）用于伴有FGFR2基因融合或重排，既往治疗过、不能切除、局部晚期或转移性的ICC患者，中位总生存时间可达20个月。Sui等报道了2例复发后接受化疗+帕博利珠单抗治疗的ICC患者，复查影像学提示肿瘤病灶明显缩小，腹腔内肿大的转移淋巴结均消失，截至报道，其无进展生存期分别为16个月和13个月。虽然目前针对应用靶向治疗或免疫治疗处理ICC复发的相关临床研究较少，仅有病例报道或小样本量的回顾性研究，但可见较多良好的生存，表明靶向治疗与免疫治疗可能提供更优的长期生存。同时，随着新一代测序技术的不断进展，肿瘤基因组分析逐渐更加容易且更加经济实惠。因此ICC的基因组筛查有望帮助临床医生针对复发性ICC，制订个体化的精准治疗方案。 

2.3   局部治疗是肝外复发性ICC非手术治疗的重要手段

当ICC根治性切除术后淋巴结转移时，最常见的部位是腹主动脉周围淋巴结，其次为腹腔动脉、肝总动脉和肝十二指肠韧带淋巴结，这些部位的高比例复发，有助于指导初次根治切除术后辅助放疗靶区范围的划定，用于预防术后的复发。而当上述部位出现肿瘤复发后，放疗仍是有效的治疗手段。Jung等对30例复发性ICC患者行立体定向放射治疗，其中12例肝内复发，17例主动脉旁淋巴结复发，1例肝内+淋巴结复发，中位总生存时间为13个月。Smart等对66例初始不可切除或复发性ICC患者接受放疗的预后进行了分析，其中15例同时伴有肝内及肝外转移或复发肿瘤，中位总生存时间为25个月。尽管上述研究的证据水平有限，没有依据复发模式进行细分，可能存在一定偏倚，但均表明复发性ICC的局部治疗与患者的生存期延长相关，同时由于局部治疗方案选择较多，未来需要通过全面收集患者和肿瘤信息来对其进行分层研究，用以指导相关治疗方式的选择。

3总结

ICC治愈性切除后复发的风险较高。筛选出适宜的肝外复发性ICC患者开展手术治疗，极有可能显著延长患者的生存时间。当前，系统治疗和局部治疗也是ICC术后复发的重要治疗手段。随着对ICC发生发展相关基因的深入研究，临床医生制订精准治疗方案越来越成为可能。但目前总体研究以小样本临床研究为主，高级别循证医学证据尚少，如何根据患者的肿瘤特点选择个体化治疗方案，筛选真正获益人群，仍需要进一步探索。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH241204

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