高血压是全球范围内心血管疾病发病率和死亡率逐年上升的一个重要原因，据流行病学研究揭示，即便血压得到良好控制，与高血压相关的靶器官损伤依旧持续存在，而现行降压药物的保护效果尚有限。病理性的血管重塑和功能障碍是导致高血压血管病变及循环系统失衡持续进展和恶化的主要因素。有研究指出，血管结构的重塑可能在血压升高之前就已经开始，这可能是高血压发生和发展的原因之一。因此，逆转或改善血管重塑已成为治疗高血压及其引发的器官损害的关键目标。

潜阳育阴颗粒（QYYY）在高血压的临床治疗领域已有二十余载的应用历史，其临床安全性得到了广泛认可。该药物能够协同作用以降低血压，减少血压波动，显著提升高血压患者靶器官的保护作用。先前的临床试验已证实，QYYY能够改善高血压患者的血管弹性。尽管如此，其潜在的药理作用机制尚未完全明了。

近日，一篇名为“Qianyang Yuyin granules alleviate hypertension-induced vascular remodeling by inhibiting the phenotypic switch of vascular smooth muscle cells”的文章详细阐述了QYYY对血管重塑的影响和机制。

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QYYY改善高血压小鼠的异常血压升高、血管重塑和炎症

具体实验方案见图2A。经过四周连续注射Ang II微渗透泵后，实验小鼠的收缩压与舒张压显著高于对照组。QYYY与Entresto均有效抑制了收缩压与舒张压的异常升高（图2B-C）。通过HE、EVG、天狼星红和Masson染色对腹主动脉进行组织学检查，结果显示血管壁显著增厚，胶原纤维增多，特别是在内膜和中层。同时，血管中的弹性纤维呈现出断裂、减少和缠结的分布模式，而胶原纤维则表现出紊乱。这表明血管失去了弹性，血管平滑肌细胞（VSMCs）无法正常运作，血管正在经历重塑。

此外，研究观察到QYYY和Entresto处理显著减轻了由高血压引起的血管重塑（图2D）。TUNEL染色揭示了高血压小鼠腹主动脉细胞凋亡水平较高。TGF-β1调节纤维化和炎症反应。F4/80染色结果直接反映了血管病变中巨噬细胞的浸润程度，这通常与血管功能受损和重塑进程相关。IHC显示，高血压小鼠的腹主动脉存在明显的纤维化反应，并伴有血管炎症的加剧。药物治疗显著改善了这些病理变化（图2E-H）。

图2 QYYY改善了高血压小鼠的异常血压升高和血管重塑

QYYY改善高血压小鼠VSMCs表型转换

在高血压的进展过程中，VSMC的表型转换扮演着至关重要的角色。阻断由Ang II引发的VSMC表型转换，不仅能够降低血压，还能改善血管功能，因此，这一过程被视为高血压治疗的潜在靶点。在高血压小鼠模型的腹主动脉中，研究发现收缩型平滑肌细胞标志物α-肌动蛋白（α-SMA）和钙蛋白酶1（CNN1）表达减少，而合成型标志物骨桥蛋白（OPN）和S100钙结合蛋白A4（S100A4）表达增加，同时HIF-1α/TWIST1/P-p65信号通路中的蛋白质表达显著升高（图3A-B）。

而QYYY和Entresto在不同程度上均能改善VSMCs的异常表型转换。IHC测试表明，QYYY能够改善高血压小鼠VSMCs的表型转换（图3C-D）。结合血压和血管组织病理学的分析结果，QYYY能够改善由高血压引起的血管重塑，并显示出剂量依赖性的改善效果。综上所述，抑制VSMCs的表型转换可能是其关键的药理作用机制。

图3 QYYY抑制了高血压小鼠腹主动脉中HIF-1α/TWIST1/P-p65信号通路的异常激活，并改善了VSMCs的表型转换

QYYY改善高血压小鼠腹主动脉异常蛋白模式变化

火山图揭示，相较于对照组，模型组中下调的差异表达蛋白（DEP）数量为268个，上调的DEP数量为228个（图4A）。在血管组织中，与模型组相比，QYYY干预导致109个DEP表达量降低，同时23个DEP表达量增加（图4B）。总体而言，主成分分析（PCA）表明样本组内部及样本组之间存在差异。此外，PCA还揭示了三组之间蛋白质表达模式的显著差异（图4C）。

通过层次聚类对DEP进行分类和可视化，DEP有效地区分了各组，这表明QYYY可能对腹主动脉的生物功能产生了影响（图4D）。GO功能富集气泡图显示DEPs与多种过程存在强烈的相关性，包括cGMP代谢、补体激活（经典途径）、平滑肌细胞增殖的负调控、肌动蛋白丝束组装、肌动蛋白丝团组织、炎症反应的正调控、细胞-基质连接组装以及细胞-基质粘附（图4E）。这些发现暗示QYYY可能在调控平滑肌的收缩与舒张、VSMC表型转换、血管细胞结构完整性、力学性能以及炎症反应方面发挥着作用。

在VSMCs中，表型转换伴随着从线粒体氧化磷酸化到有氧糖酵解的转变，以迅速提供高能量水平，满足细胞增殖和生物合成的需求。研究还发现，受QYYY影响的关键DEP参与能量代谢相关途径，尤其是脂肪酸代谢和糖酵解（图4F）。因此，研究者推测QYYY改善了高血压小鼠异常的能量代谢和VSMCs的表型转换。

图4 QYYY改善了高血压小鼠腹主动脉蛋白质表达的异常模式

结论

总之，QYYY能够抑制HIF-1α/TWIST1/P-p65信号通路的异常激活，改善表型转换，修复细胞凋亡与自噬之间的失衡状态，有效改善由高血压引起的血管重塑。

参考文献：

Fan Y, Jialiken D, Zheng Z, Zhang W, Zhang S, Zheng Y, Sun Z, Zhang H, Yan X, Liu M, Fang Z. Qianyang Yuyin granules alleviate hypertension-induced vascular remodeling by inhibiting the phenotypic switch of vascular smooth muscle cells. J Ethnopharmacol. 2025 Jan 30;337(Pt 3):118896. doi: 10.1016/j.jep.2024.118896

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