预防性癌症疫苗的开发通常包括选择肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原和新抗原的组合。

2024年12月27日，国家纳米科学中心赵瑞芳、聂广军、北京大学韩冰共同通讯在Nature Biomedical Engineering在线发表题为“Potent prophylactic cancer vaccines harnessing surface antigens shared by tumour cells and induced pluripotent stem cells”的研究论文，该研究利用诱导多能干细胞（iPSC）与肿瘤细胞之间的共同抗原特性，开发了一种新型疫苗。

在这里，研究人员表明诱导多能干细胞的膜可以作为肿瘤抗原库，并且由这种膜包裹的自组装商业佐剂组成的纳米颗粒疫苗可以强烈刺激先天免疫，逃避抗原特异性耐受，并激活B细胞和T细胞反应，这是由肿瘤细胞膜和多能干细胞膜之间共有的大量抗原表位介导的。在小鼠中，该疫苗在肿瘤攻击后引发了全身性抗肿瘤记忆T细胞和B细胞反应以及肿瘤特异性免疫反应，并抑制了黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和术后肺转移的进展。利用多能干细胞膜和肿瘤膜共有的抗原可以促进通用癌症疫苗的开发。

由于疫苗在产生长期记忆和保护性免疫反应方面具有无与伦比的效果，因此已被提议作为预防癌症的主要方式，以减少恶变前和肿瘤的发生。近年来，预防病毒性癌症的努力已经取得了显著的成就。例如，针对人乳头瘤病毒和乙型肝炎病毒的疫苗已被食品药品监督管理局批准分别用于预防与病毒相关的宫颈癌和肝细胞癌。其他疫苗开发计划集中于致癌病毒，如人类爱泼斯坦-巴尔病毒和人类T细胞白血病病毒，已经发展到在人源化小鼠中评估疫苗对疾病保护的影响。然而，大多数癌症类型是非病原相关的癌症，通过疫苗进行广泛的非病毒肿瘤保护的临床成功仍然有限。靶向肿瘤抗原的预防性疫苗只能针对表达特定抗原的肿瘤提供免疫保护。迄今为止，已知的肿瘤抗原仅在一种独特的肿瘤类型或其子集上表达。

实现肿瘤预防的主要挑战是需要预测一个人将来会患什么样的特定肿瘤，并且所有单一的已知肿瘤抗原都不足以用于广泛的癌症预防。最近，相当多的努力集中在基于已知的肿瘤抗原鉴定肿瘤共享抗原组合上。然而，肿瘤的异质性和人类基因组的复杂性使得选择合理数量的抗原来影响广泛的癌症保护极具挑战性。此外，研究不同肿瘤共享抗原组合的免疫原性将需要大量资金，因为抗原排列和组合是巨大的。因此，迫切需要一种新的方法来发现有效的癌症共有抗原，用于广泛的癌症预防。

众所周知，当细胞从正常状态过渡到肿瘤生长状态时，它们获得了一系列功能能力；这些变化包括维持增殖信号，实现复制永生，抵抗细胞死亡，逃避生长抑制因子和避免免疫破坏。这种重要的癌症共有的特征可以作为通用癌症免疫预防的候选靶，消除了鉴定一系列肿瘤共有抗原或抗原组合的需要。重要的是，诱导多能干细胞(iPSCs)在癌症共有的基本特征方面与癌细胞有相似之处，如维持增殖信号和实现复制永生化。这可能是因为iPSCs的重编程部分代表了体细胞的致癌作用，iPSCs来源于引入Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4的终末分化的体细胞。

iPM nanovax体外触发TLR激活、先天免疫刺激和T细胞激活的示意图

（图源自Nature Biomedical Engineering）

深入研究表明，iPSCs对肿瘤排斥反应具有免疫原性。因此，研究人员假设iPSCs可以是潜在的肿瘤共享抗原库，用于靶向大多数或所有类型癌症共有的这些基本特征。然而，目前尚不清楚iPSCs中真正具有免疫原性的物质是什么。此外，iPSC全细胞裂解物含有许多非免疫原性看家蛋白和核酸。因此，合理设计和充分开发iPSCs中潜在的肿瘤共享抗原库是开发癌症预防疫苗的一项艰巨任务。

该研究开发了一种纳米颗粒疫苗(iPM nanovax ),使用iPM作为肿瘤共享的抗原库和商业佐剂。iPM nanovax可以有效地刺激先天免疫，并产生B细胞和T细胞反应的强烈激活，从而在多种临床前癌症预防模型中有效地引发免疫保护。值得注意的是，疫苗接种还具有避免抗原耐受的关键特征，并表现出令人放心的安全性。进一步证明，通过特制的膜抗原表位鉴定方法，免疫保护是由iPM和TM之间共享的许多肿瘤相关抗原(TAAs)的表位驱动的。使用这些鉴定的表位作为肽抗原获得了深度抗肿瘤免疫。此外，在健康人外周血单核细胞(PBMCs)中，iPM nanovax也刺激了共享的TAA特异性免疫反应。该策略基于iPSC膜和肿瘤细胞膜之间的功能相似性，打开了利用所有共享TAA的大门，通过iPM nanovax方法同时提供这些功能，以在健康人群中诱导一般的癌症预防免疫反应。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01309-0

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