由中国抗癌协会主办，天津医科大学肿瘤医院及国家恶性肿瘤临床医学研究中心共同承办的“天津国际乳腺癌大会”于2024年12月18日至21日在历史悠久而又充满活力的滨海之都--天津盛大召开。本次大会以“健康同行创未来，携手同彩映前程”为主题，聚焦乳腺肿瘤领域的最新科研动态、临床诊治的前沿热点及未来发展趋势，涵盖精准医学策略、转化医学研究、病理诊断创新、影像技术进展、综合治疗优化以及多学科团队协作等多个维度，展开深入而广泛的学术交流，旨在汇聚全球前瞻医学智慧，共绘乳腺肿瘤防治新篇章。届时，来自世界各地的乳腺肿瘤领域顶尖专家及学者，共赴津城，面对面交流，心连心合作，共同推动乳腺肿瘤防治事业的进步与发展。

《梅斯医学》特邀请中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授分享HER2阳性乳腺癌治疗现状及最新进展等。

专家简介

史艳侠 教授

主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科 副主任

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

中国抗癌协会青年常务理事

中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委，青委会常务副主委

中国老年保健协会乳腺癌专委会主委

中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员

广东省医学会肿瘤内科学分会主委

广东省抗癌协会CMUP专委会主委

广东省临床医学会肿瘤遗传分会主委

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员

广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员广东省杰出青年医学人才，中山大学肿瘤防治中心临床科学家等荣誉称号，美中抗癌协会医学奖，主持国家重点研发计划，国家自然科学基金，广东省重点国际合作项目等国家级省部级基金；以第一或通讯作者Advance Science, PNAS, caner research, Clincal caner research 等杂志发表论文

 

Q1.史教授您好，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%至30%，目前国内治疗现状如何？

史教授：HER2阳性乳腺癌是乳腺癌领域治疗最为成功的一个亚型，其治疗策略和预后均取得了重大进步。从治疗结局来看，过去HER2阳性晚期乳腺癌预后较差，与三阴性乳腺癌相似，中位生存期不到两年。但随着抗HER2药物如首个抗HER2药物—曲妥珠单抗的问世，HER2阳性乳腺癌预后得到了极大地改善。自此之后，在所有HER2阳性乳腺癌中，除了部分极为早期乳腺癌，其他包括晚期在内的乳腺癌患者，在治疗时都会常规加上抗HER2治疗，显然抗HER2治疗已成为HER2阳性乳腺癌的治疗基石，不可分割。

 

Q2.晚期HER2阳性患者中约一半以上会出现脑转移，对于此类患者而言，目前有哪些新型药物及策略可供选择？

史教授：脑转移是HER2阳性乳腺癌患者面临的非常普遍的生命威胁，其终生发病率超50%，一旦发生脑转移，预后极差，以往该部分患者中位生存时间不到半年。如今随着药物选择性的扩展，HER2阳性乳腺癌患者预后得到了极大改善。在抗HER2治疗方面，以曲妥珠单抗为代表的大分子药物联合小分子TKI类药物（如图卡替尼、吡咯替尼、奈拉替尼等）显著改善了HER2阳性乳腺癌患者中枢肿瘤的缓解率，甚至达到了与外周相似的疾病缓解率（约2/3）。此外，在2024 SABCS会议上亮相的新型ADC药物（如DS-8201），在HER2阳性转移性乳腺癌成人患者研究中的数据显示，所有脑转移患者、稳定脑转移患者和活动性脑转移患者的12个月PFS率分别为61.6%、62.9%和59.6%，总体患者的中位PFS为17.3个月。

因此，HER2阳性乳腺癌患者的整体预后在不断改善，我们也应当更加积极地处理该部分患者人群，同时联合局部治疗（如立体定向放射治疗、全脑放疗等），通过MDT策略最大限度地帮助患者延长生存期，同时改善患者的生活质量。

 

Q3.抗HER2 ADC药物在晚期HER2阳性乳腺癌治疗中展现出巨大潜力，其疗效和安全性如何？

史教授：首个在实体肿瘤中取得革命性开拓性成果的抗HER2 ADC药物要从恩美曲妥珠单抗（TDM-1）开始，已经走过了十多年的历程。当今，ADC药物不断更新迭代，初代恩美曲妥珠单抗（TDM-1）是基于曲妥珠单抗加上抗微管类药物的药物），如今的代表性药物DS-8201（德曲妥珠单抗）是基于曲妥珠单抗加上拓扑异构酶抑制剂的药物。除此之外，还有更多靶向Trop2等靶点的新型ADC药物不断涌现，百花齐放，正在取代细胞毒化疗的地位，称为当今的精准化疗，已经成为乳腺癌等众多实体瘤的主流治疗地位。ADC药物DS-8201相关研究已经证实，即使在二线甚至后线的治疗中，依然可以取得中位无进展生存超过28个月、总生存超过五年的显著疗效。

因此，通过ADC药物联合其他药物的治疗策略，乳腺癌已经达到慢病化管理阶段。ADC药物正在为HER2阳性甚至HER2低表达乳腺癌患者带来巨大的生存获益和更多的可能性，争取到了更多宝贵的时间接受后线的挽救治疗，这是我们今后的一个重要研究方向，也是一个基石性的方向。

 

Q4.抗HER2 ADC在乳腺癌治疗中的应用不断扩展，难免会出现耐药问题，ADC药物的耐药机制有哪些以及如何延缓耐药性的产生？ 

史教授：ADC药物是由单克隆抗体联合细胞毒化学治疗组成的精准化疗药物，在作用机制上兼具了细胞毒化学治疗的细胞杀伤作用和单克隆抗体的精准靶向性，包括单克隆抗体的ADCC效应。因此，从耐药机制上来说与细胞毒化学治疗有相似之处。一方面，对于长期用药或部分原发耐药的患者，会出现多药耐药 (MDR) 情况，一些外排泵能够增强药物从胞内的排出，无法在胞内产生有效的治疗浓度，即MDR耐药机制。另一方面，长期药物治疗后，细胞表面抗HER2分子可能会产生突变，其抗原胞外段的丢失或截断使得ADC药物的单克隆抗体部分无法有效将药物靶向到细胞内，因此药物无法发挥作用。此外，胞内溶酶体对ADC药物的裂解途径发生改变无法有效释放出药物，以及一些免疫相关的抑制机制和代偿通路的激活等，都会影响ADC药物的疗效。 针对这些耐药机制，未来如何进一步延长或提高ADC药物的疗效、克服耐药，主要从耐药机制出发。一方面是开发更多新型作用机制的ADC药物，更多高效挂载更强payload的ADC；另一方面，不同ADC药物联合使用，或联合其他小分子靶向治疗药物（如吡咯替尼）、免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）等策略，均可延缓ADC的耐药，进一步提高疗效，让患者达到更高比例的肿瘤缓解率。在DS-8201的临床研究中，我们已经看到约20%晚期/二线以上患者能够达到完全缓解（CR）。未来，希望通过ADC联合治疗策略让更多患者走向CR，为走向临床治愈带来更多希望.

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