分子胶是类似药物的小分子，遵循Lipinski的“五法则”，通过稳定蛋白质之间的结合起到“胶”的作用。近年来，人们发现了许多降解蛋白质的分子胶。分子胶具有较低的分子量、更好的口服生物利用度和更好的药理学特征，因此在药物发现中可以作为PROTAC的有力补充。然而，与PROTAC不同，分子胶不会诱导钩效应，因为它们只对复合物中的（最多）一种蛋白质具有可测量的结合亲和力，并诱导协同结合。然而，分子胶在合理设计、有效合成和精确靶向肿瘤部位方面均面临着重大挑战。

有鉴于此，中山大学Peiyan Yuan、新加坡国立大学Shao Q. Yao和暨南大学陆小云教授等人将富马酸酯基分子胶手柄引入治疗激酶的特定配体（TBK1、FGFR和Bcr-Abl），从而有效降解这些重要的癌症靶点。尽管该研究证明了上述策略具有广泛的适用性，但作者也意外地发现，在各种细胞系中，包括非癌细胞系，这一策略都存在强大而广泛的细胞毒性，这使得其在癌症治疗中的效果较差。为了解决这一关键问题，作者基于新发现的Bcr-Abl降解分子胶（H1-mGlu），还开发了一种基于自组装纳米粒子的分子胶（nano-mGlu）。研究发现，在高浓度GSH或H2O2（通常存在于肿瘤微环境中）的存在下，所得的纳米mGlu（命名为Cle-NP）能够在体外释放H1-mGlu。随后对K562异种移植物小鼠模型的体内抗肿瘤研究表明，Cle-NP在K562细胞中表达的内源性Bcr-Abl的肿瘤特异性降解中非常有效，导致最终的肿瘤消退，同时保持良好的生物安全性。凭借分子胶设计的通用性、靶向递送（如H1-mGlu）、部分由靶向特异性降解诱导的强大抗肿瘤活性以及最大限度地减少对健康组织的附带损害等关键优势，该自组装纳米mGlu策略因此提供了一种新的方法，可能为有效和个性化的癌症治疗带来重大前景。相关工作以“A Self-Assembled Nano-Molecular Glue (Nano-mGlu) Enables GSH/H2O2-Triggered Targeted Protein Degradation in Cancer Therapy”为题发表在JACS。

【文章要点】

最近，通过利用E3连接酶中经常存在的丰富半胱氨酸，高通量筛选（HTS）已被用于发现具有半胱氨酸反应性亲电弹头的“胶状”小分子，这些弹头能够结合不同的E3连接酶（尽管较弱）。然而，合理发现新的分子胶仍然是一个重大障碍。Nomura等人最近报道了一种基于富马酸盐的“最小共价手柄”，该手柄被证明可以选择性靶向半胱氨酸32（E3连接酶RNF126的C32）。有趣的是，在将这种最小手柄战略性地安装到各种蛋白质靶标的小分子非共价抑制剂中后，观察到有效的靶向蛋白质降解（TPD），从而为合理设计针对其他靶标的类似分子胶提供了可能性。在使用这种最小手柄设计针对治疗性激酶的新型分子胶的研究过程中，作者意外地发现这些富马酸酯基分子胶对各种癌细胞和非癌细胞具有强大而广泛的细胞毒性。为了解决这一关键问题，并使合理设计的分子胶适用于有效的癌症治疗，作者首先通过成功地将富马酸手柄引入各种激酶靶向配体（FGFR、TBK1和Bcr-Abl），导致这些重要的癌症靶点的有效降解，验证了分子胶的合理设计。接下来，以新发现的Bcr-Abl降解分子胶H1-mGlu为代表，作者开发了一种基于自组装纳米粒子的分子胶（nano-mGlu）（图1）。

图1 FGFR和TBK1抑制剂的结构及其相应的分子胶

研究发现，在高浓度GSH或H2O2（通常存在于异质性肿瘤微环境中）的存在下，所得纳米mGlu（命名为Cle-NP）能够在体外释放H1-mGlu。最后，用K562异种移植物小鼠模型进行的体内抗肿瘤研究表明，Cle-NP能肿瘤特异性地有效降解K562细胞中表达的内源性Bcr-Abl的，从而在保持良好生物安全性的同时实现有效的肿瘤消退（图2）。本文报道的自组装nano-mGlu代表了第一个使用分子胶降解剂的刺激触发TPD的例子。

图2 Cle-NP的TPD和抗癌活性

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c11003

Tags： 中山大学JACS：自组装纳米分子胶，可在癌症治疗中实现GSH/H₂O₂触发的靶向蛋白质降解