非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括一系列肝脏疾病，最初表现为肝细胞内脂质的异常积累，称为非酒精性脂肪肝（NAFL），并在一部分患者中进展为更为严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。作者之前的研究发现，全球性黄素含量单加氧酶2（FMO2）基因敲除导致大鼠肝脏重量增加。然而，FMO2在NAFLD中的作用尚不明确。

2024年12月，浙江大学胡新央和吴荣荣共同通讯在 Hepatology在线发表题为“FMO2 ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by suppressing ER-to-Golgi transport of SREBP1”的研究论文。该研究发现FMO2在NAFL/NASH患者和小鼠模型中的表达显著下调。无论是全身性敲除还是肝细胞特异性敲除FMO2，均导致脂肪生成增加以及严重的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，而在小鼠中过表达FMO2则改善了NAFL/NASH。RNA测序结果表明，肝脏FMO2缺失与在代谢挑战下脂肪生成的受损有关。

机制研究表明，FMO2通过与SREBP1的217-296氨基酸区域直接相互作用，竞争性地与SREBP切割激活蛋白（SCAP）结合，抑制SREBP1从内质网（ER）转运到高尔基体并激活其后续功能，从而抑制去新生脂肪生成（DNL）并改善NAFL/NASH。在肝细胞中，FMO2是一个新型分子，能够独立于其酶活性，保护肝脏免受NAFL/NASH进展的影响。FMO2通过直接与SREBP1结合，阻止其转运至细胞器并抑制其激活，从而在高脂饮食诱导的或缺乏胆碱、甲硫氨酸的氨基酸定义高脂饮食诱导的脂肪变性、炎症和纤维化中抑制脂肪生成。FMO2因此是一个有前景的分子，可以作为靶点来调节SREBP1的激活，并用于NAFL/NASH的治疗。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球主要的慢性肝病，影响着全球超过25%的人口。NAFLD与多种代谢风险因素密切相关，包括肥胖、血脂异常和2型糖尿病，并且是心血管疾病的独立危险因素。NAFLD的病程从简单的脂肪肝（非酒精性脂肪肝，NAFL）开始，进展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最终可能发展为肝硬化，而肝硬化是肝细胞癌（HCC）的主要风险因素。目前，治疗NASH的主要方法仍然是干预生活方式。目前没有FDA批准的专门用于治疗NAFL/NASH的药物，只有一些药物选项，如降脂药物（吉非贝齐），胰岛素增敏剂（噻唑烯酮、二甲双胍）和抗氧化剂（维生素E）。然而，由于这些药物的疗效较差且长期使用可能带来副作用，它们的临床应用受到限制。因此，理解NAFLD的病理生理和机制对于识别新的治疗靶点至关重要。

肝细胞内去新生脂肪生成（DNL）的增强是NAFL/NASH的主要推动因素，它会引发脂肪毒性、肝细胞死亡、肝脏炎症和纤维化。抑制DNL的关键调节因子，包括柠檬酸/异柠檬酸载体（CIC）、ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN），被认为是治疗NAFLD的有前景策略，且一些DNL抑制剂已经进入临床研究阶段。例如，药理学抑制ACC可以减少DNL和肝脏脂肪变性，但伴随血浆甘油三酯的增加，从而限制了ACC抑制剂在NAFL/NASH治疗中的单独使用。因此，寻找新的分子靶点来调节DNL和治疗NAFL/NASH显得尤为重要。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

在作者之前的研究中，发现黄素含量单加氧酶2（FMO2）对伤后心脏的纤维化重塑具有显著的改善作用，作者意外地发现全身FMO2基因敲除的大鼠比野生型（WT）大鼠具有更高的肝脏重量（LW）和肝脏重量/体重比（LW/BW）。FMO2是一个NADPH依赖性的黄素酶，位于内质网（ER）。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，FMO2的表达降低了5倍。这些证据表明，FMO2可能与代谢性肝脏疾病相关，但FMO2在NAFL/NASH中的具体作用尚不明确。

在该研究中，作者发现FMO2在NAFL/NASH患者和小鼠的肝脏中表达下调。在高脂饮食（HFD）诱导的NAFL小鼠模型和胆碱缺乏、甲硫氨酸缺乏、氨基酸定义的高脂饮食（CDAHFD）诱导的NASH小鼠模型中，全球或肝细胞特异性敲除FMO2加重了肝脏脂肪变性，而小鼠中过表达FMO2则能够保护肝脏免受饮食诱导的脂肪变性、炎症和肝损伤。机制研究表明，FMO2通过与SREBP1直接相互作用，并与SREBP切割激活蛋白（SCAP）竞争结合，抑制SREBP1从内质网转运到高尔基体（GA）的过程及其后续激活，从而抑制DNL并改善NAFL/NASH。这些发现表明，FMO2可能是治疗NAFL/NASH的一个重要靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000643

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