编者按

第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日 - 18日在美国圣地亚哥举行，肝霖君与您分享相关重要内容。

近期，四川大学华西医院的唐红教授团队在AASLD 2024摘要中发表了关于HBV相关肝癌发生机制的相关研究，结果表明：HBV可能通过上调GRP78-GLUT1通路增加宿主细胞的葡萄糖摄取，促进细胞增殖，从而促进肝癌发生。

研究背景

HBV感染可引起内质网应激（ERS）。葡萄糖调节蛋白78（GRP78）是位于内质网内的主要分子伴侣，在ERS中起着重要作用。唐红教授团队的前期研究表明，GRP78在HBV相关肝癌的发生发展中起着至关重要的作用，并强调了GRP78的表达水平与病毒株的致癌性之间存在相关性。ERS可影响细胞内物质和能量代谢，增强细胞内的葡萄糖摄取，改变葡萄糖代谢。因此，HBV诱导的GRP78可能通过调节宿主细胞的葡萄糖摄取和能量代谢来参与肝癌的发生。

研究方法

本研究采用人肝细胞L02及HBV复制的肝细胞L02-pHBV4.1、L02-pHBV4.1*。采用western blot检测GRP78和葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）蛋白水平。分别使用试剂盒检测葡萄糖摄取和乳酸产量。使用L02-pHBV4.1*细胞及GLUT1敲除的细胞，通过集落形成实验来评估细胞增殖能力。此外，在裸鼠体内建立皮下肿瘤发生模型进行体内分析。

研究结果

研究发现过表达GRP78可以通过上调GLUT1来提高葡萄糖摄取水平和乳酸产量；在细胞中敲除GLUT1导致葡萄糖摄取、乳酸产生及细胞增殖降低。在体内，PET/CT成像显示，GLUT1敲除降低了裸鼠皮下肿瘤中的葡萄糖摄取，并抑制了肿瘤的形成。此外，western blot结果显示，HBV可上调GRP78-GLUT1通路，并增加宿主细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成。以上结果提示，HBV可能通过GRP78-GLUT1通路增强细胞的葡萄糖摄取和糖酵解。此外，与L02相比，L02- pHBV4.1异种移植物的葡萄糖摄取增加，肿瘤体积更大，且GRP78、GLUT1和Ki67的表达水平显著更高。

研究结论

HBV可能通过上调GRP78-GLUT1通路增加宿主细胞的葡萄糖摄取，促进细胞增殖，从而促进肝癌发生。

肝霖君有话说：

有研究显示目前HBV仍是我国大陆和台湾地区肝癌发生最主要的病因，因此为了寻找预防和治疗肝癌的更优途径，了解HBV导致肝癌发生的相关机制极为重要。本研究表明，HBV上调GRP78-GLUT1通路，引起内质网应激，可能会增加宿主细胞的葡萄糖摄取，促进细胞增殖，从而促进肝癌发生。前期也有高分研究表明，干扰素α（IFNα）可通过抑制肿瘤细胞的葡萄糖代谢并增加T细胞的糖酵解来增强PD-1抗体的疗效。可见糖代谢是肝癌发生的重要一环，或许可成为后续肝癌预防和治疗的新靶点，IFNα在其中发挥的作用也值得进一步研究。期待通过这些机制的探索，能为慢乙肝及肝癌患者带来新的治疗希望，改善其长期预后，提高生活质量。

参考文献：

Liu M, Du LY, Tang H. The upregulation of GRP78 by HBV promotes the progression of hepatocellular carcinogenesis through the modulation of glucose uptake in host cells. AASLD2024, Abstract (302).

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