编者按

第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日 - 18日在美国圣地亚哥举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

ALG-000184是Aligos Therapeutics研发的一款II类衣壳组装调节剂（CAM-E），是ALG-001075的前药，在临床前及I期阶段性成果中均体现出了强大的抗病毒活性和一定的HBsAg抑制作用。

本次AASLD2024大会摘要披露的最新结果显示，ALG-000184单药治疗48周可使60%的初治HBeAg阳性患者和100%的初治HBeAg阴性患者实现HBV DNA < LLOQ，所有的HBeAg阳性、阴性患者均实现HBV RNA < LLOQ；体外研究重现了ALG-000184的活性产物——ALG-001075相比ETV对HBV DNA的抑制作用更强，且ALG-001075能直接靶向HBeAg起效。

研究一 ALG-000184单药治疗对初治HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者均表现出高病毒学抑制率

研究方法

ALG-000184-201是一项多部分、多中心、随机临床试验，旨在评估ALG-000184在健康志愿者和初治慢性HBV感染者中的安全性、PK和抗病毒活性（NCT04536337）。这里报道了初治HBeAg+和HBeAg-慢乙肝患者接受300 mg ALG-000184单药治疗的安全性和抗病毒活性。

研究结果

共21例受试者（HBeAg+受试者10例，HBeAg-受试者11例）入组并接受300 mg ALG-000184单药治疗，其中HBeAg+受试者治疗长达92周，HBeAg-受试者治疗长达84周。HBeAg+或HBeAg-人群的基线疾病特征典型，HBeAg+受试者更年轻且基线病毒标志物水平更高。HBeAg+和HBeAg-受试者的平均（SEM）HBV DNA水平分别为8.0（0.2）和4.3（0.2）log₁₀ IU/mL。

HBeAg+受试者在第48、72和84周分别有60%、89%和100%达到HBV DNA < LLOQ（10 IU/mL）；所有HBeAg-受试者在第24周达到HBV DNA < LLOQ，第48周91%达HBV DNA < LLOD（≤ 4.29 IU/mL）。所有HBeAg+受试者在第44周、HBeAg-受试者在第8周达到HBV RNA < LLOQ（10 copies/mL）。研究期间未观察到病毒学突破。

HBeAg+和HBeAg-受试者HBV DNA水平随时间的变化

HBeAg+受试者的HBsAg、HBeAg和HBcrAg以及HBeAg-受试者的HBcrAg均有数个log值的下降。ALT升高与HBV相关抗原的下降程度无明显相关性。

HBeAg+和HBeAg-受试者HBV相关抗原的平均降幅

治疗期间耐受性良好，无SAEs或因AEs导致的停药。4例受试者报告了3级TEAE：包括ALT升高（HBeAg+: n = 3；HBeAg-: n = 1）和胆固醇/甘油三酯升高（n = 1）。所有不良事件都已解决或随着持续给药而改善，所有ALT急性升高都无症状、无相关合成功能障碍，并经安全监督委员会评估与研究药物的毒性无关。

研究结论

初治慢乙肝患者经300 mg ALG-000184单药治疗可以快速、大幅度地持久抑制HBV DNA和HBV RNA，其病毒抑制幅度超过了NA，表明ALG-000184单药治疗可能成为慢乙肝长期病毒抑制的治疗方法。该队列更长周期的给药正在进行中。

研究二 ALG-001075强效抑制HBV DNA并直接靶向HBeAg，疗效优于ETV

研究方法

在表达HBV的HepG2.117细胞中评估HBV DNA敲除情况，通过额外的DNase消化步骤去除非蛋白外壳包裹的HBV DNA，从而测定EC₉₀、EC₉₉和EC_99.9值。使用编码野生型或T33N突变型HBeAg的质粒在Huh7细胞和稳定转染HepG2细胞中瞬时表达HBeAg，研究HBeAg表达的细胞效应。利用微量热泳动（MST）、光谱位移、尺寸排阻色谱与多角度光散射联用（SEC-MALS）技术进一步研究CAMs与纯的HBeAg之间的相互作用。

研究结果

ALG-001075诱导HBV DNA显著下降，其EC₉₀、EC₉₉和EC_99.9值分别为2.65、6.99和22.3 nM，而ETV的EC₉₀、EC₉₉和EC_99.9值分别为8.56、1480和26700 nM。

在无其它HBV蛋白的情况下，ALG-001075和其他CAMs也显著降低分泌的HBeAg水平，提示其对HBeAg有直接影响。抑制HBeAg的EC50值一般比抑制HBV DNA的EC₅₀值高约100倍，但在HBeAg中引入T33N突变后，大多数CAMs的EC₅₀值变得更高，这表明HBeAg结合位点与HBV核心蛋白结合位点相似。通过MST和光谱位移进行生物物理分析证实，不同CAMs可与HBeAg直接结合，但ETV不能。SEC-MALS分析显示CAM-A和CAM-E处理的HBeAg之间存在显著差异。

研究结论

ALG-001075在体外对HBV DNA和HBeAg均有显著抑制作用，这与其前药ALG-000184的临床观察结果一致，进一步证实了其同类最佳的特性。

肝霖君有话说：

ALG-000184能快速显著降低HBV DNA和RNA水平，细胞试验也显示相比ETV对HBV DNA的抑制作用更强，提示ALG-000184在未来可能替代NAs或适用于NAs耐药以及低病毒血症人群；ALG-000184对HBeAg的直接靶向作用也提升了其在HBeAg+患者中的疗效，本研究也显示治疗后HBeAg+受试者的HBsAg、HBeAg和HBcrAg均有数个log值的降低，HBeAg-受试者中HBcrAg也表现出数个log值的下降，但HBsAg下降不明显。目前来看，ALG-000184的确表现出同类最佳的特性，我们将持续关注后期的研究进展。

参考文献：

[1] Yuen MF, Gane E, Schwabe C, et al. Monotherapy with the capsid assembly modulator, ALG-000184, results in high viral suppression rates in untreated HBeAg+ and HBeAg- subjects with chronic hepatitis B or chronic hepatitis B virus infection. AASLD2024, Abstract (236).

[2] Liu C, Verheyen J, Kum DB, et al. Capsid assembly modulators such as ALG-001075 induce profound HBV DNA knockdown and directly target HBeAg in vitro. AASLD2024, Abstract (294).

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