原发性干燥综合征（pSS）是一种以外分泌腺功能障碍和破坏为特征的自身免疫性疾病，主要累及唾液腺和泪腺，导致口干、眼干等症状。其病因复杂，其中免疫系统的失调，特别是T细胞亚群的不平衡，如调节性T细胞（Tregs）的功能异常，被认为是关键因素之一。近年来，低剂量白介素2（Ld-IL2）作为一种免疫调节治疗方法，在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和皮肌炎等自身免疫性疾病中展现出良好疗效。然而，Ld-IL2对代谢通路的影响尚未被充分研究。本研究旨在探讨Ld-IL2治疗对pSS患者代谢路径的影响，通过分析患者治疗前后的亲水性代谢物变化，揭示代谢改变与免疫细胞亚群变化的关联，进一步了解Ld-IL2的全身性作用机制。

本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验（注册号：NCT02464319），采用2组平行对照设计。共招募60例对标准治疗（≥3个月）反应不佳的活动性pSS患者，随机分为Ld-IL2治疗组（n=30）和安慰剂组（n=30）。Ld-IL2治疗组每隔一天皮下注射1百万IU的IL-2，连续2周（共7次注射），然后休息2周，构成一个4周的治疗周期，连续治疗12周，共3个周期。疗效评估采用Sjögren's反应评估工具（STAR），以治疗后得分提高5分或以上定义为有效反应。通过气相色谱-质谱联用技术，对患者的血清亲水性代谢物进行非靶向分析。同时，采集外周血单个核细胞（PBMCs），利用流式细胞术分析免疫细胞亚群的变化，包括Tregs、辅助性T细胞（Th）等。统计学分析使用SPSS v.22.0和R v.3.6.3软件，采用适当的统计检验方法，p值<0.05被认为具有统计学意义。

在60例pSS患者中，Ld-IL2治疗组和安慰剂组各30例。Ld-IL2治疗组患者的基线特征如年龄（中位数56岁）、女性比例（100%）、疾病持续时间（中位数4.5年）等在两组间无显著差异。

代谢分析显示，Ld-IL2治疗后患者的血清代谢物发生了显著变化。主成分分析（PCA）和偏最小二乘判别分析（PLS-DA）均显示治疗前后代谢谱有明显区别（p<0.0001）。热图分析进一步证实了这一点，治疗后多种代谢物的水平发生了显著变化。

具体而言，治疗后血清中乙酰辅酶A、抗坏血酸、柠檬酸、丁酰辅酶A、谷胱甘肽、甘氨牛磺胆酸（GUDCA）和乙酸等有益于自身免疫疾病管理的代谢物浓度显著增加（p<0.05）。同时，异亮氨酸、尿素等代谢物的水平显著降低。代谢通路富集分析表明，Ld-IL2治疗主要影响了与抗炎和氧化应激调节相关的通路，包括苯乙酸代谢、泛醌生物合成、丙酮酸代谢、谷氨酸代谢、尿素循环和辅酶A生物合成。

进一步分析发现，代谢物水平的变化与免疫细胞亚群的变化显著相关，特别是Tregs。例如，谷胱甘肽水平的增加与Tregs的升高呈正相关（p<0.05）。其他免疫细胞，如Th1、Th17细胞的变化也与代谢物水平相关。

为了识别预测Ld-IL2治疗反应的生物标志物，将治疗组患者按STAR评分分为反应组（n=19）和无反应组（n=11）。结果显示，异亮氨酸、ADP、胸苷5'-三磷酸等代谢物水平较低的患者，对Ld-IL2治疗的反应率更高，达到91.7%-98.6%。其中，异亮氨酸作为mTOR通路的重要代谢物，具有最高的诊断效能，ROC曲线下面积（AUC）为0.986，敏感性和特异性均为100%。

不同代谢物的诊断有效性参数

本研究证实了Ld-IL2治疗对pSS患者代谢通路的显著影响，体现为多种与免疫调节和抗炎相关代谢物的水平变化。这些代谢改变与免疫细胞亚群的变化，特别是Tregs的增加密切相关，提示Ld-IL2可能通过调节代谢来增强免疫耐受。此外，特定代谢物水平可作为预测Ld-IL2治疗反应的生物标志物，为个体化治疗提供依据。

原始出处：

Metabolic impact of low dose IL-2 therapy for primary Sjögren's Syndrome in a double-blind, randomized clinical trial. Clin Rheumatol. 2024 Dec;43(12):3789-3798. doi: 10.1007/s10067-024-07165-2. Epub 2024 Oct 31. PMID: 39482484; PMCID: PMC11582071.

Tags： Clin Rheumatol：我国学者揭示低剂量IL-2治疗对原发性干燥综合征患者代谢的影响