什么是肿瘤坏死因子-α抑制？用于治疗什么疾病？

肿瘤坏死因子（TNF）是体内引起炎症导致自身免疫性疾病的重要炎症因子之一，TNF-α抑制剂可与其相结合，阻断TNF的生物活性，起到抗炎、调节免疫的作用，主要用于治疗类风湿关节炎、炎症性肠病、葡萄膜炎、银屑病、脊柱关节炎等疾病，疗效显著。

二十多年前，TNF-α抑制剂被引入市场，目前常用的有5种（按注册顺序）：英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗。

英夫利西单抗（IFX），一种由人类恒定区和小鼠kappa轻链和IgG重链可变区组成的嵌合抗TNF-α单克隆抗体。可通过胎盘。

 

依那西普（ETA），一种可溶性重组TNF-Fc复合物，由两种可溶性CHO细胞衍生TNF-α受体的细胞外片段组成，与人IgG-Fc片段相连。可通过胎盘。

阿达木单抗（ADA），一种全人源化的单克隆IgG1抗TNF-α抗体。可通过胎盘。

赛妥珠单抗（CZP）是一种聚乙二醇（PEG）结合的TNF-α抗体的重组人源化Fab’片段，在大肠杆菌中表达。胎盘转化率最低。

戈利木单抗（GOL），一种由小鼠杂交瘤细胞系通过重组DNA技术产生的人IgG1κ单克隆抗体。可通过胎盘。

妊娠期TNF-α抑制剂的使用建议

TNF-α抑制剂在孕中期开始通过胎盘，备孕期和孕期使用对于胎儿的安全性尤其是母婴感染的风险一直备受关注。在近二十多年来，越来越多的证据表明，这些药物可以在怀孕和哺乳期间安全使用，并且不会导致胎儿遗传缺陷。在妊娠前、妊娠期和哺乳期，具体的使用建议见下文。

第一、备孕

 

生物治疗期间以及停药后的一段时间内应使用有效的避孕措施。建议病情缓解期计划怀孕。

（一）女性

最初认为，TNF-α抑制剂应在计划受孕前停用6个月（英夫利西单抗、戈利木单抗）、5个月（阿达木单抗、赛妥珠单抗）或3周（依那西普）。随着治疗经验的积累和各种临床研究的开展，该认识逐渐改变。

2016年英国风湿病学会（BSR）和英国风湿病健康专业人士（BHPR）建议，赛妥珠单抗、英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗可用于女性的备孕期，戈利木单抗没有此类建议。

2020年美国风湿病学会（ACR）认为所有抗TNF-α药物均可在备孕妇女中有条件地使用，其中赛妥珠单抗是首选，戈利木单抗、英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗可有条件地使用。

（二）男性

根据美国风湿病学会（ACR）2020年的建议，TNF-α抑制剂（阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利单抗和英夫利西单抗）可用于备孕期男性的治疗（必要情况下）。由于安全性数据不足，其他生物药物（阿纳白滞素、贝利尤单抗、阿巴西普、托珠单抗、司库奇尤单抗、乌司奴单抗）缺乏此类建议。

第二、妊娠期

大多数用于风湿病的生物制剂在怀孕和母乳喂养期间禁用。包括TNF-α抑制剂在内的生物制剂在妊娠期间应停止使用，在个别情况下，如果已知停止使用生物药物会导致潜在疾病的严重恶化，或者如果停止治疗后疾病在怀孕期间会加重，风湿科医生在充分衡量妊娠期继续免疫抑制治疗的益处和风险后可做出个体化的决定，在怀孕期间使用生物药物。如必须使用，建议使用赛妥珠单抗。根据美国风湿病学会（ACR）2020年的建议，依那西普、英夫力西单抗、阿达木单抗和戈利木单抗可以在第一个和第二个三个月（也即孕期前6个月）安全使用，但不能在孕期后3个月使用。其中戈利木单抗在之前的指南中被认为安全数据不足。

第三、哺乳期

2020年美国风湿病学会（ACR）的建议表明，如果疾病治疗需要，所有TNF-α抑制剂都可以在母乳喂养期间使用。

第四、婴儿疫苗接种

除活疫苗外，大多数疫苗接种应按照免疫计划进行。在怀孕母亲使用最后一次生物制剂后至少5个月，或到婴儿7个月大之前，不接种活疫苗或减毒活疫苗（例如卡介苗）。此外，对于孕期母亲使用过生物制剂的儿童，不应接种轮状病毒疫苗（推荐性较弱，证据质量很低）。

总之，备孕时机建议选择疾病稳定期。备孕、妊娠期及哺乳期在医生指导下使用TNF-α抑制剂。一定条件下使用TNF-α抑制剂与母亲或婴儿不良结局的增加无关，而孕产妇疾病活动与妊娠并发症和不良后果风险的增加有关。为了防止妊娠并发症，在备孕前应与医生应该充分讨论，权衡疾病复发、活动的风险，制定安全合理的治疗方案。

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