胆汁淤积性肝病（CLD）是一种常见的肝脏疾病，治疗方案有限。

2024年11月27日，南方医科大学陈鹏、陈羽、上海交通大学贾伟共同通讯在Cell Host & Microbe在线发表题为“Zinc promotes microbial p-coumaric acid production that protects against cholestatic liver injury”的研究论文。该研究证明补充锌（Zn）可以改变肠道微生物群，以减轻胆汁淤积性肝损伤。

口服锌改变了小鼠和人类的微生物群，增加了Blautia producta（B. producta）的丰度，并促进了对香豆酸的生成。此外，对香豆酸浓度与CLD患者肝损伤参数呈负相关。对香豆酸直接与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）结合，抑制肝细胞活性氧（ROS）的产生，从而防止肝细胞死亡和肝损伤，对锌的保护作用部分由对香豆酸介导。此外，敲除B. producta中催化酪氨酸转化为对香豆酸的组氨酸解氨酶会减弱锌的保护作用。这些发现强调了锌补充剂刺激的宿主微生物群相互作用，为CLD提供了潜在的益处。

胆汁淤积性肝损伤是一种严重的肝胆系统病理状况。胆汁淤积症的发病机制复杂，有多种病因。然而，胆汁淤积相关的肝损伤是由胆汁酸（BAs）或胆汁中其他有毒物质对肝细胞的直接有害作用引起的，持续损伤与原发性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和纤维化的进展有关。目前对胆汁淤积性肝损伤的治疗是有限的，发展为严重胆汁性肝硬化的患者可能需要肝移植。因此，迫切需要更有效的治疗方法，特别是预防办法。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe）

锌（Zn）是一种必需的微量营养素，参与许多病理生理事件。最近的研究报道，锌可以调节Toll样受体4（TLR4）和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，从而减少肝癌化疗期间的炎症和免疫抑制。此外，锌补充剂已被发现可以减轻糖尿病性心肌病锌是几种酶的重要辅助因子，与肠道菌群密切相互作用。尽管哺乳动物体内的细菌需要锌才能存活，但锌与肠道共生体之间的分子联系及其对疾病进展的影响仍然知之甚少。

该研究揭示了锌调节肠道菌群的关键作用，并实施了这种相互作用在CLD的干预。值得注意的是，B. producta衍生的对香豆酸对NOX2活性产生负面影响，从而减少BA诱导的GSDME介导的肝细胞焦亡，最终保护宿主免受阻塞性和肝内胆汁淤积。重要的是，验证了口服Zn和对香豆酸对大型动物CLD也有帮助的潜力，这扩大了本研究的翻译意义。该研究增强了人们对锌影响肠道微生物群机制的理解，并为胆汁淤积性肝损伤提供了一种负担得起的预防方法。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(24)00408-6

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