亮点

1.与治疗前相比，近90%患者循环中iNKT细胞数量和γ-干扰素与治疗前相比显著增加，半数患者iNKT细胞数量甚至增加4倍以上。

2.iNKT细胞能激活其它免疫细胞特异性抗肿瘤活性，如NK细胞和NKT细胞。

3.与治疗前相比，近90%患者肿瘤达到部分缓解（PR）或病变稳定(SD)，PR患者肿瘤缩减直径甚至超过基线水平的50%。

头颈癌，是头部或颈部异常细胞以不受控制方式生长时发生的恶性肿瘤，通常始于口腔、鼻子和喉咙内部的鳞状细胞。其中，头颈部鳞癌（HNSCC）是世界上最常见的肿瘤类型之一，发病后会影响到口腔、咽、喉、鼻腔、鼻窦和唾液腺等面部器官的正常功能，严重影响患者的生活质量。

针对头颈癌的疗法包括手术治疗及放化疗在内的多方案联用治疗。尽管如此，超过一半的患者仍会发生局部复发或远处转移，头颈癌患者总体存活率中位数少于10个月。因此，开发新的头颈癌治疗策略至关重要。

自然杀伤T细胞（NKT）是CD1d限制性的先天类T细胞，同时表达T细胞受体和NK细胞标记。恒定NKT（iNKT）细胞是人类NKT细胞的主要群体，在人体内表达恒定的Vα24-Jα18链。iNKT细胞具有较好的抗肿瘤功能，激活的iNKT细胞迅速分泌干扰素等细胞因子，并激活NK和其他免疫细胞，以刺激抗肿瘤免疫反应。典型的iNKT细胞配体为α-半乳糖基神经酰胺（α-GalCer），注射α-GalCer能够激活体内iNKT细胞引发抗肿瘤反应。

近期，一项题为Combination therapy of in vitro-expanded natural killer T cells and α-galactosylceramide-pulsed antigen-presenting cells in patients with recurrent head and neck carcinoma的研究发现，通过输注体外扩增的Vα24 NKT细胞+αGalCer脉冲抗原呈递细胞 （APC），能够激活患者体内iNKT细胞的数量和活性，促进干扰素的产生，从而有利于肿瘤病灶的清除，实现癌症治愈。

该研究在日本千叶县千叶大学医院耳鼻喉科/头颈外科进行。它是一项 I 期临床试验，研究对象包括8名HNSCC患者。所有患者在第0天进行白细胞分离，以收集外周血单个核细胞（PBMC）；随后，在第7天和第13天，患者均接受αGalCer脉冲APC鼻粘膜下注射治疗（1×10^8个细胞）；然后在第14天输注Vα24 NKT细胞（5 × 10^7个细胞）至肿瘤供血动脉。每周进行临床和实验室检查，整个iNKT细胞疗法的周期为5周。

iNKT细胞疗法的研究时间表

随后，研究人员采用流式细胞术和全自动全血细胞计数法，对患者外周血Vα24 NKT细胞进行了定量。有趣的是 ，他们发现接受治疗后，有7例患者循环Vα24 NKT细胞数量与治疗前相比显著增加；其中，4例患者在注射活化的Vα24 NKT 细胞后，循环中Vα24 NKT细胞数量增加幅度甚至达到4倍以上，暗示着iNKT细胞疗法极大程度的促进了体内iNKT细胞的产生与激活。

8例患者的外周血样本NKT细胞定量

紧接着，研究人员进一步检测了PBMC样品的干扰素（IFN）含量，以衡量患者体内激活的iNKT细胞产生免疫反应的能力。振奋人心的是，在受试的8例患者中，有4例患者的干扰素-γ斑点形成细胞（SFC）数量与治疗前相比升高了4倍以上；有3例患者的SFC水平甚至升高了50倍以上；仅有1例患者产生IFN γ的细胞数量没有增加。总的来说，约87.5%的患者在iNKT细胞疗法后产生了全身性NKT或NK细胞特异性免疫反应。

8例患者外周血样本的干扰素（IFN）-γ斑点形成细胞（SFC）的数量

这一发现令研究人员敏锐的察觉到iNKT细胞疗法可能是治愈HNSCC的关键，于是，他们对患者病灶进行了分析，并采用实体瘤反应评估标准指南评价肿瘤治疗的疗效。令人惊喜的是，与治疗前相比，有3例患者显示部分缓解（PR），4例患者显示病变稳定（SD），仅有1例患者显示病变进展（PD）。

注：部分缓解（PR）为肿瘤靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；病变稳定（SD）为肿瘤靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；病变进展（PD）为肿瘤靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。

俗话说“不看广告看疗效”，为了能更加直观的衡量iNKT细胞疗法对于肿瘤的治愈效果，研究人员选取了PR患者的影像学结果进行分析。

如图所示，1号病例患有复发性下咽癌，在iNKT细胞疗法治疗后，其肿瘤直径降至27.2 mm，与治疗前的56.1 mm相比，肿瘤减少超过50%；2号病例患有颈食管复发性喉癌，治疗前最长肿瘤直径高达66.6 mm，在iNKT细胞疗法治疗后减小至43.6mm；5号病例患有复发性舌癌，在治疗后其肿瘤直径更是从58.3 mm减少到37.7 mm。可见，iNKT细胞疗法对于“打消头颈癌病灶、杀死肿瘤细胞”具有显而易见的效果！

3例PR患者的CT图像

最后，也是最引人热议的是——这种iNKT细胞疗法是否会对患者产生副作用呢？为打消这一顾虑，研究人员对治疗期间的不良事件进行了细致记录。绝大多数患者未观察到严重副作用，治疗后的不适集中在低烧、头痛、疲劳等，并且随着时间的推移以上症状会自行消退。因此，该iNKT细胞疗法对于头颈癌患者耐受性良好。

观察到的不良事件和临床反应

综上所述，这项针对HNSCC患者的I期临床研究提示我们，iNKT细胞疗法对于头颈癌的治愈具有好的效果，相信在不久的将来，iNKT细胞疗法必将为更多的癌症患者带来曙光。

 

来源：

微信公众号: 基因启明

 

参考文献：

Kunii N, Horiguchi S, Motohashi S, Yamamoto H, Ueno N, Yamamoto S, Sakurai D, Taniguchi M, Nakayama T, Okamoto Y. Combination therapy of in vitro-expanded natural killer T cells and alpha-galactosylceramide-pulsed antigen-presenting cells in patients with recurrent head and neck carcinoma. Cancer Sci. 2009 Jun;100(6):1092-8. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01135.x. Epub 2009 Mar 11. PMID: 19302288.

Tags： I期临床表明：iNKT细胞疗法使头颈癌患者肿瘤直径缩减近50%，且耐受性良好！