亮点

1、腹腔注射α-GalCer 能够特异性激活iNKT细胞，诱导体重下降，缓解脂质堆积，改善肥胖个体血糖。

2、iNKT细胞的激活通过诱导白色脂肪褐变增加能量消耗，从而减轻体重，这一过程依赖于FGF21的表达。

3、利拉鲁肽通过“GLP-1-iNKT细胞-FGF21”轴，降低肥胖患者糖化血红蛋白和体重指标，起到降糖降脂的减肥功效。

肥胖作为一种慢性疾病，是诱发糖尿病的根源。《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》曾表示，在代谢性疾病相关死亡中，肥胖占比最高，女士和男士中分别为41.83%和40.36%。近年来，我国肥胖患病率在世界范围内快速上升，随之而来的是糖尿病形势日益严峻，据了解，中国糖尿病患病率40年间持续增长，与肥胖流行趋势趋同。 恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是CD1d限制性的先天类T细胞，在人体内表达恒定的Vα24-Jα18链。iNKT细胞主要识别由非多态性MHC I类分子CD1d呈递的糖脂抗原，其经典配体为α-半乳糖基神经酰胺 (α-GalCer)。在外周血中，iNKT细胞约占循环T细胞的0.01%-0.1%，而在脂肪组织中，可多至约10-25%。 近期，一项题为iNKT Cells Induce FGF21 for Thermogenesis and Are Required for Maximal Weight Loss in GLP1 Therapy的研究表明，由降糖药物利拉鲁肽激活的iNKT细胞，能够诱导成纤维细胞生长因子21（FGF21）的产生和白色脂肪的产热褐变，从而促进能量消耗、减轻体重，进而达到缓解血糖的目的。

首先，研究人员通过腹腔注射αGalCer特异性激活了高脂饮食肥胖小鼠的iNKT细胞，发现iNKT激活可有效减轻肥胖小鼠体重，并呈现剂量依赖关系。同时，在αGalCer刺激下，脂肪部位iNKT细胞数量扩增达到3倍以上，小鼠皮下脂肪、附睾脂肪质量显著下降。种种迹象表明，iNKT细胞的特异性激活可诱导肥胖个体体重下降，缓解脂质堆积。

iNKT细胞激活减轻肥胖小鼠体重

为了进一步搞明白iNKT细胞减肥机制，研究人员使用小动物能量监测系统（CLAMS）测量小鼠全身代谢情况。有趣的是，他们发现与对照组相比，注射αGalCer组小鼠的氧气消耗量（VO2）和二氧化碳生成量（VCO2）显著增加，机体产热持续增长，脂肪酸消耗能力显著升高。这表明，iNKT细胞的激活使得小鼠优先消耗脂肪作为能量代谢底物，增强了机体的产热能力，促进能量消耗，使“胖者”更瘦。

小鼠能量代谢情况

众所周知，产热能力的改善与白色脂肪组织棕色化密切相关，当白色脂肪（WAT，贮存脂质场所）中的UCP1蛋白被显著激活后，能够使WAT褐变为棕色脂肪组织（BAT，产生热量场所），从而加大机体能量消耗，对抗肥胖。大量的研究表明，FGF21及其上游β3-肾上腺素受体（β3-AR）可以影响该过程。 于是，研究人员检测了WAT中FGF21的含量。令人惊喜的是，αGalCer能强烈诱导WAT中FGF21转录，且诱导程度与β3-AR激动剂 CL316,243相似。相比之下， iNKT 缺陷小鼠经αGalCer 处理后，其WAT中FGF21表达无显著变化，这证实了FGF21激活的iNKT依赖性效应。随后，研究人员构建了FGF21缺陷高脂饮食小鼠，发现与正常小鼠相比，在FGF21缺失的情况下，αGalCer诱导的体重下降明显被抑制，体内脂肪组织重量也不再具有统计学差异。因此研究人员认为，iNKT细胞激活可诱导WAT棕色化和能量消耗增加，从而导致体重减轻，这在极大程度上依赖于FGF21的诱导。

iNKT细胞的激活诱导WAT棕色化，该过程依赖于FGF21的表达

利拉鲁肽是胰高糖素样肽-1（GLP-1，一种主要由肠道L细胞所产生的激素，具有降血糖功效）类似物，已被证明可以激活人类iNKT细胞，考虑到糖尿病往往是肥胖的重要并发症，研究人员紧接着探究了利拉鲁肽的降糖能力是否也依赖于iNKT细胞的激活。 不出所料，注射利拉鲁肽显著降低了肥胖小鼠空腹血糖、减轻了脂肪组织重量；同时，利拉鲁肽增加了小鼠血液和脂肪中iNKT细胞的频率，促进WAT中iNKT细胞的激活和功能发挥。这些结果表明，GLP-1类似物利拉鲁肽能够直接激活iNKT细胞。

利拉鲁肽激活iNKT细胞

进一步的，研究人员对iNKT细胞缺陷小鼠进行高脂饮食喂养，同时采用利拉鲁肽治疗，有趣的是，iNKT细胞的缺失并不影响利拉鲁肽的降糖效果，但却抑制了减肥功效。此外，利拉鲁肽治疗诱导了WAT中产热相关基因表达，但在iNKT细胞缺陷的情况下WAT褐变被“逆转”。因此，虽然利拉鲁肽虽然能够起到降糖降脂的减肥作用，但却极大依赖于iNKT细胞功能的正常发挥。

小鼠的血糖和体重指标

最后也是这项研究最重要的部分，为了确定人体中是否存在上述“GLP-1-iNKT细胞-FGF21”轴，研究人员选取了9名肥胖糖尿病患者进行了研究。令人惊喜的是，在服用利拉鲁肽后，所有患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和体重均有所下降；同时，外周iNKT细胞水平和FGF21水平显著增加。这表明，利拉鲁肽上调肥胖者体内iNKT细胞的数量和FGF21水平，这与前文高脂喂养小鼠体内的发现一致。

利拉鲁肽在人体内激活iNKT细胞并诱导FGF21

总的来说，这项研究证明了iNKT细胞的激活通过促进白色脂肪组织褐变来增强能量消耗，从而缓解肥胖，并最终调控脂肪堆积引发的血糖升高和胰岛素抵抗。相信随着研究的进一步深入，iNKT细胞疗法必将为更多“糖人”带来福音！

 

来源：

微信公众号: 基因启明

 

参考文献：

Lynch L, Hogan AE, Duquette D, Lester C, Banks A, LeClair K, Cohen DE, Ghosh A, Lu B, Corrigan M, Stevanovic D, Maratos-Flier E, Drucker DJ, O'Shea D, Brenner M. iNKT Cells Induce FGF21 for Thermogenesis and Are Required for Maximal Weight Loss in GLP1 Therapy. Cell Metab. 2016 Sep 13;24(3):510-519. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.003. Epub 2016 Sep 1. PMID: 27593966; PMCID: PMC5061124.

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