对于所有射血分数降低的心衰患者，目前指南建议长期使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）等药物。然而，确定这些药物疗效的研究并没有提供长期使用这些药物持续获益的证据。

近期，JACC发表的一篇综述梳理了射血分数降低的心衰患者中长期抗心衰药物停用后的后果。

文章指出，长期抗心衰药物停用后会出现4种反应模式（图1）：

图1  抗心衰药物治疗时（蓝色阴影）和停用后（黄色阴影）的反应模式

（1）快速抗药或耐药导致疗效消失，停药后临床状况无明显变化（图1A），如哌唑嗪、肼苯哒嗪；

（2）由于反调节机制激活，疗效减弱或消失，停药后出现短暂的临床状况反弹性恶化（图1B），如硝普钠、硝酸甘油、硝酸异山梨酯；

（3）短期药理作用有利，但由于有持续的心脏毒性，无长期持续获益，停药后临床状况恶化至比治疗前更差的水平（图1C），如氨力农、米力农和氟司喹南；

（4）持续使用有良好的临床改善作用，无耐药性或反弹，也不加速疾病进展，停药后临床状况恶化至治疗前的水平（图1D），如地高辛、利尿剂、和SGLT2i。

目前，有说服力的证据表明，仅地高辛、利尿剂、SGLT2i和ACEI有持久疗效。

上述4种反应模式不一定泾渭分明，停用同一种药物可能会出现两种或两种以上的反应模式。

一般认为，只要患者继续使用神经激素拮抗剂（包括RAS抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂）治疗，就可持续改善症状并降低发病率和死亡率。然而，目前大多数神经激素拮抗剂缺乏疗效持续无衰减的临床对照试验证据，证据主要来源于观察性研究。

尽管如此，目前的证据表明，停用大多数抗心衰药物后的几周内，临床状况恶化是有意义的。这些发现表明，在强调应用基础抗心衰药物时，也要强调避免治疗中断，哪怕是短期中断。

作者指出，评估药物对发病率和死亡率影响的研究，并不是为了评估长期用药治疗期间对发病率和死亡率影响的持久性而设计的。

评价抗心衰药物的常规方法，通常是针对一个感兴趣的患者群体，将一半患者随机分配（双盲）到安慰剂组，另一半患者分配到积极治疗组，患者应用适宜的其他抗心衰治疗，并在整个试验期间持续应用，通常持续数年。无论安慰剂或研究药物在随访期间是否持续应用，以及研究期间两个治疗组的背景治疗是否以不同的方式改变，均根据患者最初的随机治疗对其进行分析。

这种意向性治疗方法最大限度地减少了偏倚，但如果安慰剂组对研究药物的依从性发生了明显变化，且背景治疗的加强也有明显差异，则估计的疗效将趋于零，从而扭曲了试验对药物药理作用可能产生的真正获益的评估能力。

另外，观察事件发生率的Kaplan-Meier曲线右侧代表的是那些在试验早期纳入的患者，这些患者对治疗的反应可能与研究后期纳入的患者不相似，根据Kaplan-Meier曲线观察的长期疗效可能是由一小部分患者所经历的戏剧性的短期获益所驱动的。

因此，为了评价一种药物是否具有持续作用，必须设计一项试验，以无偏倚的方式来辨别是否有效，通常是在长期服用该药（理想情况下为几年）的慢性心衰患者中对药物停用进行正式的随机评价。

这种试验有两种设计方式。首先，接受药物治疗多年且临床状况稳定的患者可被随机分配（双盲）接受药物维持治疗（持续用药组）或安慰剂治疗（停药组），在特定随访期间和随访结束时比较药理反应和临床反应。

其次，参与长期双盲、安慰剂对照试验且临床状况稳定的患者可能会被要求在试验结束时停用研究药物，以盲法的方式导致一半的患者退出积极治疗，另一半患者退出安慰剂治疗。

假设试验规模足够大，且随访时间足够长，上述任何一种试验设计均可得出关于药物疗效持久性的可解释结果。停药试验是一种可用于确定药物疗效持久性的强有力的方法，并为患者是否需要一生维持有效药物治疗提供指导。

来源：

[1]Consequences of Discontinuing Long-Term Drug Treatment in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. JACC, 2024, 84(22): 2215-2232.

[2]国家心血管病中心, 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会,《中华心力衰竭和心肌病杂志》编辑委员会,《中国循环杂志》编辑委员会. 国家心力衰竭指南2023（精简版）. 中国循环杂志, 2023, 38(12): 1207-1238. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.12.001.

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