前言

高毒高耐肺炎克雷伯菌（hv-CRKP）是一种具有高毒力和耐药性的细菌，属于肠杆菌科克雷伯氏菌属。该菌是机会性和医源性病原体，可引起肺炎、尿路感染、败血症等多种严重感染，痰液呈砖红色、胶冻样。近年来，hv-CRKP的感染率呈上升趋势，对全球公共卫生构成严重威胁。

近期，复旦大学华山医院抗生素研究所所长王明贵教授分享“高毒高耐肺炎克雷伯菌hv-CRKP形成及传播机制”，感染前沿将精彩内容整理成文，以飨读者。

肺炎克雷伯菌的流行趋势

01 肺炎克雷伯菌的临床分离率

肺炎克雷伯菌的临床分离率近年来持续上升。根据历年主要革兰阴性杆菌分离率变迁（2005-2023）的数据显示，肺炎克雷伯菌已成为临床感染的主要致病菌之一。特别是在呼吸道感染、血流感染和尿路感染中，肺炎克雷伯菌的分离率分别位居第一、第二和第三位。

02 耐药性的变迁

肺炎克雷伯菌对常用抗生素的耐药性也在不断上升。特别是对亚胺培南和美罗培南等碳青霉烯类抗生素的耐药率显著增加。这种耐药性的上升使得治疗肺炎克雷伯菌感染变得更加困难。

肺炎克雷伯菌脱颖而出的原因

肺炎克雷伯菌之所以能够在众多致病菌中脱颖而出，主要归因于以下几个因素：

01 耐药性上升

随着抗生素的广泛使用，肺炎克雷伯菌对多种抗生素的耐药性不断上升，形成了碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）。这类细菌对多种抗生素不再敏感，使得治疗变得极其困难。

02 高毒力

部分肺炎克雷伯菌具有极高的毒力，能够迅速在体内繁殖并引发严重的感染。高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）通常会引起肝脓肿、血流感染等严重疾病，甚至危及生命。

03 高耐+高毒

更为严重的是，一些肺炎克雷伯菌同时具备了高耐药性和高毒力，形成了hv-CRKP。这类细菌既难以被抗生素杀死，又能够迅速引发严重的感染，对公共卫生构成了极大的威胁。

04 耐药与敏感的转换

肺炎克雷伯菌的耐药性与敏感性之间可以发生转换。这种转换使得细菌能够在不同的环境中生存并传播，增加了治疗的难度。

05 多克隆共存

肺炎克雷伯菌存在多种克隆类型，这些克隆类型之间可以共存并相互竞争。这种多克隆共存的现象使得细菌在适应不同环境时具有更大的灵活性。

WHO对高耐高毒肺炎克雷伯菌的警示

2024年7月31日，世界卫生组织（WHO）发布了关于高耐高毒肺炎克雷伯菌的警示。警示指出：

高耐高毒肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）在全球范围内传播，危害严重，治疗困难。

CR-hvKP的检出率不断上升，已在124个国家中检出，其中16个国家检出了hvKP，12个国家检出了ST23-K1型hvKP。

加强高耐高毒肺炎克雷伯菌的研究及监测工作，以更好地应对这一全球公共卫生挑战。

高毒力肺克引起的临床感染病

高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）能够引起多种严重的临床感染病，其中最常见的是肝脓肿。以下是hvKP引起的几种典型临床感染病：

肝脓肿：hvKP可引起肝脏的急性化脓性炎症，形成肝脓肿。肝脓肿是hvKP感染最常见的临床表现之一。

血流感染+肝脓肿：hvKP可通过血液传播至全身各处，引起血流感染。同时，细菌也可在肝脏内繁殖形成肝脓肿。

血流感染+肝脓肿+眼内炎+脑膜炎：在少数情况下，hvKP可引起多种严重感染并存，如血流感染、肝脓肿、眼内炎和脑膜炎等。

血流感染+肺部感染+眼内炎：hvKP还可引起血流感染、肺部感染和眼内炎等严重感染。

其他：hvKP还可引起皮肤软组织感染、尿路感染等多种临床感染病。

hvKP的定义及分子特点

01 hvKP的定义

hvKP最早在台湾被发现，并在亚太地区广泛流行。大多数研究以拉丝试验阳性为标准收集hvKP并报道其分子特点。然而，最新研究表明，部分拉丝试验阳性菌并不是真正的高毒力菌。

02 分子特点

hvKP主要以K1/K2血清型为主，这些血清型的细菌通常具有较高的毒力。此外，hvKP还携带多种毒力基因，如iroBCDN、iucABCD、iutA、rmpA和rmpA2等。这些毒力基因的存在使得hvKP具有更强的侵袭力和致病性。

病例

▼病例简介

患者男性，74岁，既往喜饮酒，每日约7两黄酒，平素慢性腹泻病史。2021年12月15日无明显诱因出现右眼视力突然下降，于当地医院给予甲泼尼龙球旁注射3针。第二针后出现发热，眼部视物不清加重。

▼诊断与治疗

初步诊断：胸部CT显示左侧斜裂结节状增厚，左肺舌段近斜裂区小片状类结节影，双肺散在陈旧灶，两侧胸膜增厚，肝脏左叶稍低密度占位。诊断为右眼感染性眼内炎、肝脓肿、肺部感染。

抗感染治疗：给予哌拉西林-他唑巴坦联合环丙沙星抗感染治疗3天，仍高热、腰痛明显。结合眼内脓液培养+药敏结果回报：肺炎克雷伯菌，环丙沙星中介，阿米卡星敏感。调整抗感染方案为哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星静滴治疗，5天后患者体温不降。

局部病灶处理：行超声引导下肝脓肿穿刺引流，抽出20ml黄色脓液，仍查见肺炎克雷伯菌。进行多部位影像学检查，排查脏器受累情况。

后续治疗：加用磷霉素静滴治疗，复查炎症指标明显下降。但患者仍持续高热，波动在39℃左右，腰部疼痛未见缓解。后行胸腔穿刺引流，引出410ml黄色粘稠液体。治疗后患者情况好转，体温渐平，炎症指标持续下降。

抗菌药物联合对高毒力肺炎克雷伯菌的杀菌活性

为了研究抗菌药物联合对高毒力肺炎克雷伯菌的杀菌活性，进行了以下实验：选取13株hvKP，分别给予左氧氟沙星、阿米卡星、头孢他啶等抗菌药物进行单药与联合抗菌活性测试。

发现左氧氟沙星、头孢他啶、阿米卡星对高毒力肺菌具有良好的体外抗菌活性。然而，左氧氟沙星与阿米卡星、头孢他啶对13株hvKP的联合作用并无显著增强。这表明，在体外实验中，联合使用这些抗菌药物并不能显著提高对hvKP的杀菌活性。

高耐+高毒的形成机制

01 CR-hvKP和hv-CRKP的分布

在493株CRKP中，3株为CR-hvKP，8株为hv-CRKP（携带4个毒力基因），297株CRKP中包含1-3个毒力基因。小鼠毒力试验显示，CR-hvKP的毒力远高于hv-CRKP。CR-hvKP主要为ST23型，而hv-CRKP主要为ST11型。

02 毒力质粒的分类及特征

毒力质粒是肺炎克雷伯菌高毒力的关键因素之一。根据毒力质粒的特征，可以将其分为经典毒力质粒、非经典毒力质粒和（毒力与耐药）融合质粒三类。经典毒力质粒通常包含完整的毒力基因簇，如iroBCDN、iucABCD、iutA、rmpA和rmpA2等，并主要分布于K1/K2型CG23菌株中。

总结

肺炎克雷伯菌的临床分离率呈上升趋势，其中CRKP和hvKP的分离率显著增加。

hv-CRKP及CR-hvKP的出现及上升对全球公共卫生构成了严重威胁。

hv-CRKP及CR-hvKP形成的主要机制是质粒的接合转移。

联合抗菌治疗有利于hvKP的有效控制，但具体用药方案需根据药敏试验结果和患者具体情况进行调整。

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