慢性乙型肝炎是由HBV感染引起的以肝脏受累为主的慢性传染性疾病，抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键措施。抗病毒治疗通过长期抑制HBV复制，不仅能够减轻肝脏炎症坏死和纤维化，还可减少HBV传播。母婴传播是HBV的主要传播方式，也是造成HBV慢性感染的主要原因。在我国，孕产妇HBsAg阳性率约为6.3%。因此，慢性HBV感染孕妇的抗病毒治疗不仅关系到孕妇自身的疗效及安全，还关系到婴儿的安全、HBV母婴传播的阻断，并且对于世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎对公共卫生的威胁”这一目标的实现也是至关重要的。

对于慢性HBV感染者，既往临床多将ALT水平升高作为肝脏炎症的替代指标，也是启动抗病毒治疗的依据。随着越来越多的研究证据表明，ALT水平并不能完全代表肝脏炎症、纤维化程度，以及预测HBV相关肝硬化、肝细胞癌（HCC）的发生风险。因此，是否应该启动抗病毒治疗并不只依靠ALT水平，而需结合HBV DNA、年龄、家族史、无创或肝组织炎症/纤维化判定结果、HBV相关肝外表现进行综合决定。因此，我国最新版慢性乙型肝炎防治指南（以下简称《指南》）扩大了慢性HBV感染者的抗病毒治疗适应证。对于HBV DNA持续阳性，ALT水平正常的慢性HBV感染者，《指南》建议：若符合有HBV相关肝硬化/HCC家族史、年龄>30岁、无创或肝组织学证据提示肝脏明显炎症（G≥2）/纤维化（F≥2）、有HBV相关肝外表现以上任意1条，则应长期抗病毒治疗。对于慢性HBV感染的孕妇，《指南》建议：妊娠期ALT水平正常的慢性HBV感染者，如果HBV DNA定量>2×10⁵ IU/mL，建议于妊娠第24～28周开始抗病毒干预；同时建议免疫耐受期抗病毒治疗的孕妇，可于产后即刻或服用1～3个月后停药。

对于孕妇这一特殊人群，尤其是年龄>30岁的慢性HBV感染孕妇，应立即启动抗病毒治疗，还是等待至妊娠24～28周再启动抗病毒治疗是一个值得深入探讨的问题。

1孕妇抗病毒治疗目的决定抗病毒治疗时机

慢性HBV感染孕妇中包括慢性乙型肝炎患者和慢性HBV携带者，区别在于患者是否有HBV所致的肝脏炎症发作。临床多将ALT水平升高作为肝脏炎症发作的替代指标，但妊娠期ALT水平升高的影响因素复杂，并非仅有HBV感染单一因素。妊娠期间，机体发生多种生理和激素相关变化，各器官功能均受影响。3%～5%的孕妇在妊娠期出现肝功能异常，原因可能是妊娠剧吐、妊娠肝内胆汁淤积、溶血肝酶增高血小板减少综合征、妊娠急性脂肪肝、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、妊娠期膳食补充剂导致的药物性肝损伤等。此外，由于年龄是决定HBV感染“免疫耐受期”的重要因素，而妊娠女性相对年龄不大（多为25～35岁），因此多数妊娠期HBV感染者处于“免疫耐受期”。有研究报道，妊娠期慢性HBV感染者病情相对稳定，肝炎发作或肝衰竭很少发生。未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇中，妊娠期肝功能异常率为34.6%，而分娩后则易出现肝炎活动，ALT水平异常比例高至50%。谢尧教授团队研究显示，上述现象与妊娠期母体的激素和免疫变化密切相关，妊娠期体内的雌激素、孕激素和人绒毛膜促性腺激素等通过诱导调节性T淋巴细胞（Treg）或上调免疫抑制细胞因子参与免疫耐受，其中辅助性T淋巴细胞2（Th2）在Th1/Th2中占主导地位，Treg在Th17/Treg平衡中占主导地位，均有利于母胎免疫耐受。因此，慢性HBV感染者妊娠期若出现ALT水平轻度异常，临床医生应根据病史、临床症状和实验室检查综合分析。

无论是2018年版《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》，还是2021年版《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程》（以下简称《流程》），均建议HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎孕妇，排除其他因素后，ALT水平呈显著异常（>5×ULN），经过充分沟通和知情同意，应立即开始抗病毒治疗；ALT≤5×ULN的慢性HBV感染孕妇，可随访观察等待至妊娠24～28周，若HBV DNA仍≥2×10⁵ IU/mL，为降低母体HBV DNA，阻断HBV母婴传播，可给予替诺福韦酯（TDF）抗病毒治疗。

因此，不同的疾病严重程度决定妊娠期抗病毒治疗不同的目的，不同的目的决定不同的治疗时机：（1）妊娠期慢性乙型肝炎患者肝脏炎症发作，抗病毒治疗目的是尽快控制HBV激活引起的肝脏炎症坏死，减少重症肝病的发生，保证母体的安全。因此，若判断ALT水平升高是由慢性乙型肝炎发作导致，则无需考虑年龄，无需考虑孕周，随时立即开始抗病毒治疗。（2）妊娠期慢性HBV携带者则通常HBV DNA载量高，母婴传播风险高，但无肝脏炎症活动，抗病毒治疗主要目的是降低HBV DNA，减少HBV母婴传播。因此，从妊娠中期24～28周启动抗病毒治疗即可。

疾病严重程度不同，治疗目的不同，治疗时机不同，停药标准也不相同。除了ALT水平，慢性HBV感染者的疾病严重程度判断还依赖于HBsAg定量、HBeAg状态、HBV DNA载量等指标综合分析。

2HBeAg阳性高病毒载量患者分层治疗决策

如上所述，HBeAg阳性高病毒载量孕妇，HBV DNA>2×10⁵ IU/mL，可于妊娠第24～28周启动TDF抗病毒治疗，降低HBV母婴传播。但如果患者年龄>30岁，妊娠前或妊娠早期检测已明确HBV DNA高载量状态，是否需要在孕早期立即开始抗病毒治疗值得思考。尽管既往研究报道年龄是肝脏疾病进展和HCC发生的独立危险因素，但对于孕妇这一特殊群体，笔者认为年龄不应是决定开始抗病毒治疗的唯一依据。

在HBeAg阳性、高病毒载量、ALT水平正常的孕妇中，真正的免疫耐受期患者（即慢性HBV携带者）一般年龄较小，HBV DNA定量水平通常较高（>2×10⁷ IU/mL），血清HBsAg水平通常较高（>1×10⁴ IU/mL），无创诊断肝脏炎症/纤维化程度很低，此类患者即使孕早期立即抗病毒治疗，以当前的药物也无法达到满意的治疗效果，因此在孕24～28周启动抗病毒治疗以预防HBV母婴传播即可。

在HBeAg阳性、ALT水平正常的孕妇中，有一部分所谓“不确定期”或“灰区”的患者，其特点是HBV DNA定量水平在2×10⁵～2×10⁷ IU/mL，血清HBsAg水平在2×10³～1×10⁴ IU/mL，还有一部分人群HBV DNA<2×10⁵ IU/mL，尽管ALT水平正常，但上述类型不属于真正的免疫耐受期患者。该人群肝炎发作风险增高，应在孕期增加随访频率。尤其是2次随访HBV DNA、HBeAg、HBsAg出现明显变化时，肝炎发作风险更高。对此，可在充分沟通和知情同意情况下启动抗病毒治疗，也可在密切随访中发现ALT水平升高后再启动治疗。需要注意的是，部分患者在ALT水平正常时启动抗病毒治疗后出现ALT水平持续升高的情况，临床上应做好充分的解释沟通。

3HBeAg阴性或HBV DNA≤2×10⁵ IU/mL患者抗病毒治疗利弊

约85%未经抗病毒治疗的HBeAg阳性孕妇HBV DNA水平>2×10⁵ IU/mL，而HBeAg阴性孕妇HBV DNA水平则大多较低。若采用高灵敏试剂检测孕妇HBV DNA持续阴性，即“非活动性HBsAg携带状态者”，则无需在孕期接受抗病毒治疗。若孕妇ALT水平正常，HBV DNA阳性且≤2×10⁵ IU/mL，即“不确定期”或“灰区”人群，不满足妊娠中后期高病毒载量预防母婴阻断抗病毒治疗指征时，是否应该妊娠期全程等待也是需要探讨的问题。

庄辉教授曾在《不确定期慢性乙型肝炎应否治疗？》一文中提出：如不接受抗病毒治疗，不确定期慢性乙型肝炎患者发生HCC风险显著高于非活动期患者，尤其是≥40岁患者，因此，应考虑是否对不确定期慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。窦晓光教授提出：扩大慢性乙型肝炎治疗应从HBeAg阴性者开始。原因在于：（1）HBeAg阴性慢性HBV感染者疾病进展隐匿，若不接受长期抗HBV治疗，则肝硬化或HCC发生率高；（2）HBeAg阴性慢性HBV感染者HBV DNA低载量、HBsAg低水平，无论是核苷（酸）类似物还是聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α），治疗效果更佳。对于ALT水平正常、HBeAg阴性的慢性HBV感染者应否治疗，笔者认为扩大治疗在疾病控制、治疗效果及经济/成本效益比等方面均获益。然而，疾病进展和HCC风险证据均来源于长期的队列随访研究，在妊娠短暂的10个月时间内，患者肝脏病理炎症纤维化的进展风险并不会太高。因此，如果患者尚未完全接受孕期的核苷（酸）类似物治疗，可以在密切监测ALT的情况下随访，待分娩后再启动治疗。但从另一个治疗效果的角度考虑，低病毒血症患者妊娠期抗病毒治疗后，易获得更好的病毒学应答，HBV DNA阴转将进一步降低HBV母婴传播的风险。该类患者HBsAg水平较低，分娩后序贯或转换为PEG-IFN-α治疗，可能获得更多的临床治愈。因此，可在与患者充分沟通获得知情同意的情况下，启动抗病毒治疗。

4HBeAg阳性高病毒载量患者停药时机避免“一刀切”

《指南》指出：免疫耐受期口服TDF治疗的孕妇，可于产后即刻或服用1～3个月后停药。停药后肝炎发作的比例为17.2%～62.0%，且大部分发生在停药24周内。因此，建议应增加随访频次，产后1、3、7个月复查，若肝炎活动，ALT水平升高，则立即启动抗病毒治疗。

事实上，在ALT水平正常、HBV DNA高载量的患者中也有一部分并非真正处于耐受期。免疫耐受期患者抗病毒治疗效果通常欠佳，尤其是仅3个月左右的短期治疗。笔者团队研究数据显示，免疫耐受期孕妇应用替比夫定治疗1个月，HBV DNA平均下降3.13 log IU/mL，继续治疗2个月至分娩前，HBV DNA继续下降1.08 log IU/mL，达到3.98 log IU/mL左右。但其中也有少数患者仅通过这3个月的短暂治疗即达到HBV DNA阴转，对于这类患者应密切关注，而不应死板地“一刀切”——均在分娩时或分娩后1～3个月立即停药。笔者研究团队给予HBV DNA阴转者分娩后继续治疗不停药，按照该方案管理患者，停药后肝炎发作比例仅为4.18%。《流程》中也提出停药时机不应“一刀切”，若是以阻断HBV母婴传播为目的，分娩后应检测HBsAg和HBeAg定量，如果两者水平显著下降，提示抗病毒治疗效果良好，可继续抗病毒治疗；如果两者下降水平不明显，产后可立即停药。

对于上述提及的其他“不确定期”或“灰区”者，多数为慢性乙型肝炎患者，若妊娠期已启动抗病毒治疗，则不建议在分娩后停药，应与慢性乙型肝炎患者一致接受长期治疗。分娩后/哺乳期后可以根据HBeAg状态和HBsAg水平调整治疗方案为PEG-IFN-α，以期获得更好的临床治愈。

总之，尽管《指南》扩大了慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证，但年龄>30岁、ALT水平正常的慢性HBV感染孕妇抗病毒治疗时机需要结合HBsAg定量、HBeAg状态、HBV DNA载量、抗病毒治疗效果综合分析，判断出慢性HBV携带者和慢性乙型肝炎患者的不同疾病严重程度，从而明确治疗目的，决定合适的启动治疗及停药时间。相关标准制定仍需未来开展更多临床试验，提供更为充分可靠的循证依据。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240503

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