通过将治疗性基因序列递送到特定细胞或组织中，基因疗法已经为治疗多种遗传性和获得性疾病带来了潜在治愈希望。在糖尿病领域，基因疗法也已初步展现出潜力。

近期，Nature Reviews Endocrinology期刊发表来自伦敦国王学院（King’s College London）、斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）等权威机构内分泌专家观点文章，探讨基因疗法从“病根”上治疗糖尿病的潜力。

截图来源：Nature Reviews Endocrinology

基因疗法的优势

功能性β细胞的丧失是糖尿病的主要特征。在1型糖尿病中，胰岛β细胞被自身免疫反应损伤；在2型糖尿病中，则表现为胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损，目前两者均需要终生治疗。

尽管糖尿病的治疗取得了长足的进步和突破，但现有疗法“治标不治本”，尚无法实现天然的胰岛功能——根据身体需求脉冲式释放胰岛素，以精准调节血糖水平。基因疗法可针对遗传和分子机制来发挥作用，尽管在两种亚型中所涉及的具体机制有所不同，但预期结果是相似的。

糖尿病基因疗法的目标

保护、恢复或逆转β细胞分化的疗法对于糖尿病治疗至关重要，而基因疗法也有潜力实现这一点。

1）补充胰岛素和葡萄糖激酶

在糖尿病中，胰岛素分泌不足会阻碍骨骼肌从血液中吸收葡萄糖，从而导致血糖水平升高。从促进骨骼肌吸收葡萄糖出发，既往已有临床前研究进行探索——以AAV为载体递送编码胰岛素和葡萄糖激酶的基因，诱导骨骼肌表达人类葡萄糖激酶、胰岛素，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向肌肉细胞表面移动，增强葡萄糖的吸收和代谢，且在血糖水平升高时可感应到并增强葡萄糖吸收，进而恢复血糖调节。

在动物（犬）模型中，实验动物胰腺β细胞功能失调、已无法产生胰岛素的情况下，上述基因疗法策略能够让骨骼肌细胞独立调节血糖水平，体内胰岛素为人源（来自基因治疗），8年随访时无需补充外源性胰岛素仍可实现长期血糖控制，且机体对于口服葡萄糖刺激的反应有所改善，实现了代谢矫正。

此外，已有早期临床试验探索每周一次肌肉注射编码全长人类胰岛素原的质粒DNA，在糖尿病患者中取得了令人鼓舞的结果，有助于保存胰岛β细胞功能，并增强胰腺自身抗原的免疫耐受性。

2）补充免疫调节因子

针对1型糖尿病的自身免疫攻击特点，另一个策略是通过免疫调节以阻止机体对β细胞的攻击。已有早期研究提示，通过递送编码TGFα、TNF、IL-1Rα、IL-4、IL-10或VEGF基因，能够抑制自身反应性T细胞和增强调节性T细胞，从而防止β细胞损伤，减缓1型糖尿病的进展。

3）补充β细胞调节因子

PDX1、MAFA和PAX6等转录因子在调节β细胞功能、存活和识别方面发挥着至关重要的作用，这些因子的失调会导致β细胞衰竭。对于2型糖尿病，针对这些β细胞调节因子进行激活或补充的基因疗法已显示出保存或再生β细胞的潜力。

在1型糖尿病中，体外诱导人类胰岛表达这些转录因子，或将非β细胞（如间充质干细胞和造血干细胞）转化为β细胞，可以提供潜在的替代胰岛素产生细胞。此外，通过表达一系列胰岛发育调节因子（如MAFA、PDX1、NGN3、PAX4和PAX68），诱导多能干细胞或人类胰腺外分泌和导管细胞有潜能重编程为产生胰岛素的细胞，因此，将基因疗法与细胞治疗相结合可能会增强胰岛移植的效果。

4）诱导GLP-1表达

胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂是近年来的新药研究热点，已在2型糖尿病、肥胖、心血管代谢疾病等方面表现出优秀效果。GLP-1受体激动剂可在血糖升高时增强胰岛素分泌，在血糖正常及升高时抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空以防止餐后血糖水平飙升。因此，诱导胰腺细胞中GLP-1表达的基因疗法对于2型糖尿病的治疗尤其有吸引力。

小结

总体而言，目前医学界正在探索多种基因疗法策略，从分子水平上解决糖尿病的根本原因，且基因疗法还有望与细胞治疗相结合以强化治疗效果。尽管目前仍处于早期研究阶段，但随着前沿科学和技术的快速进步，我们有理由期待这些创新策略能够为大量糖尿病患者带来治愈的希望。

参考资料

[1] Bornstein, S.R., Wright, J.F. & Steenblock, C. (2024). The promising potential of gene therapy for diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol, DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-024-01030-7

[2] Gottlieb, P., Colman, P., Kipnes, M., Ratner, R., Aroda, V., & Rendell, M. (2009, June). Interim results of a Phase I/II clinical trial of a DNA plasmid vaccine (BHT-3021) for Type 1 diabetes. In 69th Annual Meeting of the American Diabetes Association.

[3] Maria Luisa Jaén, et al., (2017). Long-Term Efficacy and Safety of Insulin and Glucokinase Gene Therapy for Diabetes: 8-Year Follow-Up in Dogs. Mol Ther Methods Clin Dev, DOI: 10.1016/j.omtm.2017.03.008.

[4] Johnson MC, Wang B, Tisch R. (2024). Genetic vaccination for re-establishing T-cell tolerance in type 1 diabetes. Hum Vaccin, Doi: 10.4161/hv.7.1.12848.

[5] So WY, Han W.. (2024). Gene therapy targeting key beta cell regulators as a potential intervention for diabetes. EMBO Mol Med, doi: 10.1038/s44321-024-00089-z.

Tags： 《自然》子刊：基因疗法“治愈”糖尿病的4大策略和广阔前景