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神经发育障碍(NDD)是指一系列由异常脑发育引起的疾病,表现为认知、情感和行为功能的损伤。传统上,研究NDD的分子机制主要依赖于转基因动物模型,尤其是啮齿动物模型。这些模型虽然为药物研发提供了重要信息,但其在人体应用中疗效有限,主要由于啮齿动物大脑与人类大脑在结构和发育上的显著差异,以及个体间表现出的表型异质性。随着诱导多能干细胞(iPSC)技术的发展,特别是通过iPSC衍生的三维脑类器官的生成,研究人员能够前所未有地深入探索人类神经发育的细节。这些进展为解析多种NDD(如脆性X综合征、Rett综合征、Angelman综合征等)的病理机制提供了新视角。
本文回顾了近年来使用脑类器官研究神经发育障碍的方法。脑类器官是通过iPSC衍生的细胞聚集体,在特定培养条件下可以分化为类似于人类大脑结构的三维组织。不同的类器官生成方法可产生特定区域的大脑模型,这些模型可再现关键的发育过程,如神经元的生成、迁移和突触形成。此外,研究者还采用融合类器官模型,将不同脑区类器官结合在一起,以研究脑区间的相互作用。脑类器官甚至可以移植到啮齿动物大脑中,以促进其血管化和神经回路成熟,从而提高类器官的发育水平和复杂度。
图1:人类大脑皮质的发育过程
利用脑类器官,研究者们揭示了多个NDD的发育缺陷。例如,脆性X综合征模型中,类器官显示出皮质板样结构异常增多,星形胶质细胞数量增多,前体细胞的增殖和分化能力受到影响,神经元分化加快,兴奋性神经元增多,抑制性神经元减少,最终导致突触形成增多和神经元兴奋性增强。在Rett综合征模型中,研究发现类器官中的神经前体细胞数量减少,神经发生受阻,胶质生成增加,突触形成和神经网络活性异常。通过使用融合类器官,研究还发现了抑制性神经元迁移和兴奋性神经元过度活动之间的联系。在Angelman综合征中,UBE3A基因敲除的类器官表现出高水平的自发性神经元发放和网络同步活动,这与患者的癫痫表型一致。通过药物干预,研究者发现一些化合物能够部分恢复类器官中的神经活动异常。
图2:干细胞和器官组织
脑类器官为研究NDD提供了前所未有的工具,不仅能够再现人类大脑发育的复杂过程,还能够为个性化医学提供潜在的治疗方案。尽管脑类器官技术还有许多限制,如缺乏复杂的脑区结构和血管系统,但其潜力巨大。随着技术的进步,未来可能实现更高程度的类器官成熟度和脑区之间的相互作用模型,为NDD的发病机制解析和药物筛选提供更强有力的平台。
原始出处:
Dionne, O., Sabatié, S., & Laurent, B. (2024). Deciphering the physiopathology of neurodevelopmental disorders using brain organoids. *Brain*, doi:10.1093/brain/awae281
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