1 首个  本研究是首个根据是否实现血浆ctDNA清除来调整TKI剂量的临床研究

2 高ctDNA清除率  贝福替尼治疗6周后，13名患者中10名ctDNA阳性患者清除率达90%。贝福替尼剂量增加至100mg/d，12周时ctDNA清除率达到100%。

3 抗肿瘤活性  在8例脑转移患者中，7例有可评估的肿瘤反应，6例达到PR，脑转移控制率达85.7%。其余患者显示脑转移病灶缩小

4 安全性  患者对贝福替尼具有良好的耐受性与安全性。

作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024世界肺癌大会（WCLC）于2024年9月7-10日在美国圣地亚哥召开。由天津医科大学总医院钟殿胜教授牵头的一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验成功入选。该研究旨在评估贝福替尼（D-0316）联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性，为EGFR突变NSCLC患者的个性化治疗提供全新证据。

研究一览：凯赛联手

实现100% ctDNA清除率

研究背景

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中，靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已经取得了显著进展。然而，随着治疗的持续，耐药性仍是一个关键挑战，特别是在T790M等突变出现后，传统的EGFR-TKIs往往难以继续抑制肿瘤生长。

一些研究表明，通过联合使用第一代和第三代EGFR-TKI药物，能够有效延缓耐药性的产生。第一代TKI（如埃克替尼）对EGFR敏感突变具有显著的疗效，而第三代TKI（如贝福替尼）除了针对T790M耐药突变具有更高的选择性外，还对EGFR敏感突变具有更显著的疗效。贝福替尼在多项研究中展示了其在抑制EGFR突变肿瘤中的优越疗效，并能在一线治疗中与埃克替尼形成协同作用。

此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种无创的监测手段，能够实时反映肿瘤突变的动态变化，帮助评估治疗反应。在本研究中，通过定期监测患者的ctDNA清除情况，能够更精准地调整药物剂量，进一步优化联合治疗的效果。 

基于此，本研究应运而生。

研究标题为：Befotertinib (D-0316) plus Icotinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer

研究设计

该研究为一项前瞻性、开放标签、单臂II期临床试验，旨在评估贝福替尼（D-0316）联合埃克替尼作为一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性。

研究对象需满足以下标准：

● 组织学或细胞学确诊的晚期NSCLC患者

● 年龄≥18岁

● 基于下一代测序（NGS）确定的EGFR敏感突变

● 未接受过任何系统性抗癌治疗或EGFR-TKI治疗

● 无症状脑转移患者可以入组

● ECOG评分为0-2分

患者接受贝福替尼（75-100mg QD）联合埃克替尼（125mg TID）治疗，直至疾病进展或无法耐受的毒性。在治疗期间，于基线、6周和12周时收集系列血液样本，计算循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率。如果在6周时ctDNA未完全清除，贝福替尼剂量将增加至100mg QD。

研究的主要终点为6周的ctDNA清除率和12个月的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。

基线特征：

从2023年8月到2024年3月，共入组16例晚期EGFR突变NSCLC患者，患者中位年龄为63岁(38.0-73.0)，所有患者均为IV期，其中8例患者存在脑转移。治疗前ctDNA阳性患者为11例，阴性为5例。

基线特征

研究结果

ctDNA分析  在治疗6周后，13名患者接受了ctDNA检测，结果显示10名ctDNA阳性患者中有9名转为阴性，清除率达90%。对于其余1名ctDNA阳性患者，其ctDNA丰度从36.01%降至0.11%，贝福替尼剂量增加至100mg/d，12周时清除率达到100%。

疗效数据  共有14例(87.5%)患者进行了肿瘤评估，结果显示78.6%（11例）的患者达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为100%。在8例脑转移患者中，7例有可评估的肿瘤反应，6例达到PR，脑转移控制率达85.7%。其余患者显示脑转移病灶缩小。目前的PFS与OS结果尚不成熟。

安全性分析  结果显示出良好的耐受性与安全性。在16例患者中有2例(12.5%)出现不良事件。1例出现2级发热和皮疹；1例出现3级AST和ALT升高，口服双环醇和多烯磷脂酰胆碱后肝功能恢复，且整个治疗过程中都未发生停药。

研究结论

本研究是首个根据是否实现血浆ctDNA清除来调整TKI剂量的临床研究。结果显示，贝福替尼联合埃克替尼在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC中展现了良好的抗肿瘤活性、高ctDNA清除率以及良好的耐受性与安全性，具有重要的临床应用潜力。

“凯赛联手”非一日之功

TKI应用探索之路

一直以来，耐药都是EGFR-TKI所要征服的拦路虎。

2022年7月10日，IBIO-102研究在《胸部肿瘤学杂志》发表，贝福替尼在继发性EGFR T790M阳性突变患者的二线治疗研究中刷新了三代EGFR-TKI的纪录。

使用75-100 mg剂量的贝福替尼治疗，客观缓解率（ORR）达到67.6%，疾病控制率（DCR）为94.8%，中位无进展生存期（PFS）达到16.6个月，中位缓解持续时间（DOR）为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月。在相同治疗背景下，贝福替尼创下了三代EGFR-TKI中最长的PFS纪录，高达17.9个月。

基于此，2023 年 5 月 31日，贝福替尼的首个适应症获批，用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

2022 年ESMO ASIA会议上，公布了一项名为IBIO-103的III期临床研究结果，对比了贝福替尼和埃克替尼作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的疗效和安全性。贝福替尼在无进展生存期（PFS）方面表现更为优越，IRC评估的中位PFS为22.1个月（17.9-NE），而埃克替尼的中位PFS为13.8个月（12.4-15.2），（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68；P＜0.0001）。与老牌一代TKI埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了 51% 。亚组分析进一步表明，贝福替尼在不同临床病理特征的患者中均展现了显著的治疗优势。 

主要终点PFS

基于贝福替尼的出色表现，本次研究致力于探索贝福替尼的更多应用——将其与老牌一代EGFR-TKI埃克替尼联合。

早在2020年ASCO年会上，研究者就将目光聚焦于一代与三代EGFR-TKI联合使用的全新治疗模式，不仅能延缓耐药性的发生，显著提高治疗的整体效果，尤其是在应对难治性患者（如脑转移患者）时，其展现的潜力不容小觑。

不同于传统序贯治疗的“1+3”策略，本研究创新性地将第一代TKI（埃克替尼）与第三代TKI（贝福替尼）联合使用，通过双重靶向EGFR突变，实现更高效的抑制作用。这种联合方案不仅旨在延缓耐药性的产生，还希望在治疗初期就针对包括T790M突变在内的多种突变类型进行全面抑制。

此次研究为一代与三代EGFR-TKI联合使用提供了坚实的临床依据，表明该联合治疗模式不仅在应对常见的EGFR敏感突变患者中表现优异，还在处理复杂的脑转移患者中展现出卓越的潜力，为未来非小细胞肺癌患者的个性化治疗提供了新的方向。

首个根据是否实现血浆ctDNA

清除来调整TKI剂量的临床研究

ctDNA通过肿瘤细胞分泌或在凋亡、坏死过程中释放到血液中，携带与肿瘤相关的基因突变信息。由于ctDNA半衰期较短，能够实时反映患者的肿瘤分子特征，是评估治疗效果的重要指标。该研究是首个根据血浆ctDNA清除情况来调整TKI剂量的临床研究，展现了ctDNA在个性化肿瘤治疗中的潜力。

与传统的组织活检相比，ctDNA检测具有无创或微创的优势，且能动态监测肿瘤基因突变的变化，为伴随诊断提供支持。有研究表明，在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，使用ctDNA检测相比于仅采用组织活检，生物标志物的检出率提高了48%。

随后，一项多中心研究表明，在EGFR突变晚期NSCLC患者中，如果在治疗第12周或第24周检测到EGFR突变清除，则患者的中位无进展生存期（mPFS）显著延长。相反，如果在第36周后检测到EGFR突变增加，mPFS则明显缩短。这些结果表明，血浆ctDNA的动态监测对于预测EGFR-TKI疗效至关重要。

另一项研究进一步指出，在EGFR-TKI治疗14天后，若患者的EGFR半定量指数下降率达到或超过50%，则在治疗2个月时肿瘤缩小的概率更高。这表明对ctDNA中EGFR突变进行定量分析也能有效预测治疗效果。

在本次研究中，治疗前对患者进行ctDNA检测，随后在治疗的6周和12周定期复检，通过观察ctDNA清除情况来评估贝福替尼与埃克替尼联合治疗的疗效。这种根据ctDNA清除动态调整药物剂量的治疗模式，能够更加精准地管理患者的治疗过程，避免不必要的剂量增加或减少，进而提高治疗效果并减少副作用风险。

随着精准医疗的不断推进，ctDNA作为伴随诊断工具的应用前景愈加广阔。ctDNA不仅在靶向治疗中的治疗监测与疗效评估中扮演关键角色，未来有望成为个性化治疗决策的重要依据。

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