胰腺导管腺癌是一种死亡率很高的疾病，5年的生存率低至13%，主要的原因是因为肿瘤微环境（TME）的生理结构能促进肿瘤病灶进展，但是限制药物进入、驱动化学耐药性并阻止细胞毒性免疫细胞的激活和浸润。尽管免疫检查点抑制剂PD-1已经在多种肿瘤表现出治疗效果，但是在胰腺癌并未表现出持久的反应。胰腺癌的肿瘤微环境缺乏：CD8+细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞和抗原呈递细胞，缺乏这么多免疫细胞的参与，可以想象PD-1治疗胰腺癌的情况了。

为了解决免疫治疗胰腺癌的问题，科学家想到了使用其他的药物来激活肿瘤微环境，通过一种新型纳米颗粒药物输送系统和肿瘤靶向药结合，来激活免疫微环境。

参考文献刊例示意图

一、新的药物输注系统、新的胰腺癌治疗方法

这是一项马萨诸塞大学阿默斯特分校和马萨诸塞大学开展的研究，研究成果发布在《科学转化医学》上，由于胰腺癌90%存在KRAS基因突变，而KRAS基因的下游分别是BRAF和MEK，因此设想通过将BRAF和MEK靶向药组合，希望达到对KRAS基因的抑制。

而且之前的研究表明，MEK抑制剂曲美替尼和CDK4/6抑制剂帕博西林联合可促进血管发育，这样就能将更多的免疫T细胞或化疗药物输送到肿瘤中。但是癌症会“欺骗”免疫系统，让免疫系统误认为自己是一团健康正常的细胞，所以当免疫T细胞没有被激活，单独增加T细胞的数量不能清除掉肿瘤。

为此，研究人员又找到了一个STING信号通路，这个信号通路可以识别体内的病毒感染。所以科学家转变思路：欺骗免疫系统将肿瘤看作是感染了病毒，这样免疫系统就会攻击肿瘤病灶。

为此科学家将STING和TRL2激动剂放到一种新颖设计的脂质纳米颗粒中，然后将药物包裹到脂质体里，这样脂质体可以非常有效地将药物送到肿瘤微环境，另外这个设计还设想将两个靶向药一起包装，搭配上纳米脂质体，结果证实小鼠9只中的8只出现肿瘤环伺和萎缩，有2只小鼠的肿瘤病灶全部消失，达到了完全缓解。但是遗憾的是只要是治疗停止，肿瘤就会复发。

参考文献：

Loretah Chibaya et al, Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined with senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer, Science Translational Medicine (2024).

Tags： 欺骗免疫系统攻击“伪装的肿瘤”，临床前模型88%的胰腺癌病灶萎缩或消失！