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Fusobacterium nucleatum可以与宿主细胞结合并促进肠道肿瘤的发生。
2024年8月21日, 上海交通大学房静远团队在Nature Microbiology在线发表题为”The adhesin RadD enhances Fusobacterium nucleatum tumour colonization and colorectal carcinogenesis“的研究论文,该研究使用全基因组筛选鉴定了一种粘附素RadD,它促进了体外结直肠癌(CRC)细胞对F. nucleatum的附着。
RadD直接与CRC细胞表面过表达的受体CD147结合,启动PI3K-AKT-NF-κB-MMP9级联反应,随后增强小鼠肿瘤发生。临床标本分析显示,CRC组织中RadD基因水平升高与致癌信号激活和患者预后不良呈正相关。最后,阻断小鼠RadD和CD147之间的相互作用,有效地破坏了F. nucleatum的附着并减弱了F. nucleatum诱导的致癌反应。总之,该研究提供了由F. nucleatum RadD驱动的致癌机制的见解,并表明RadD-CD147相互作用可能是结直肠癌的潜在治疗靶点。
结直肠癌(CRC)在全球癌症中排名第三,是癌症相关死亡的第二大原因。结直肠癌的一个显著特征是其与肠道微生物群密切相关,肠道微生物群构成肿瘤微环境的关键组成部分。在过去的十年中,一些“驱动”细菌,如聚酮合酶阳性的大肠杆菌(pks+ E. coli)、产肠毒素的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和厌氧胃链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)已被发现与结直肠癌的发展有关。这些病原微生物释放毒素诱导DNA损伤或直接附着在癌细胞上激活致癌信号级联反应,从而积极促进肿瘤的发生。
最近,大规模的临床元基因组研究表明,F. nucleatum在人类CRCs和腺瘤中明显丰富,F. nucleatum水平的升高与肿瘤进展程度和高复发率呈正相关。F. nucleatum的一个关键毒力特征是它能够与宿主细胞上表达的受体结合,从而刺激癌细胞增殖或抑制免疫功能,导致结直肠癌的发生和进展。
RadD与CD147相互作用激活PI3K-AKT-NF -κB信号通路示意图(图源自Nature Microbiology)
例如,F. nucleatum表达一种粘附素FadA,其与结肠上皮细胞上的E-cadherin结合,激活与致癌相关的Wnt/β-catenin信号通路。另一种细胞表面粘附素Fap2结合对肿瘤表达的D-半乳糖-β(1-3)-N-乙酰-D-半乳糖胺(Gal-GalNAc)和介导F. nucleatum结直肠癌的富集。然而,即使在缺乏FadA和Fap228的突变体中,F. nucleatum的粘附潜力仍然存在;F. nucleatum中是否存在其他CRCs相关的粘附素仍不清楚。
在该研究中,作者证明了RadD促进核梭菌附着在CRC细胞上,并确定了它通过特异性结合肿瘤表达的CD147促进肿瘤发生的作用。RadD-CD147相互作用介导结直肠癌组织内核胞梭菌的富集,激活致癌的PI3K-AKT-NF -κB级联,增强结直肠癌的发生。此外,研究结果表明,靶向RadD-CD147轴可能是CRC治疗的潜在策略。
参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01784-w
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