『扑热息痛』(N-乙酰基-对氨基酚(APAP)，又称对乙酰氨基酚)是600多种用于缓解轻度至中度疼痛和退烧的药物中的活性成分。越来越多的实验和流行病学研究表明，产前暴露于APAP可能会改变胎儿发育，进而增加某些神经发育、生殖和泌尿生殖疾病的风险。

一、怀孕期间APAP使用现状

美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)等政府机构长期以来一直认为APAP在指导下适合在孕期使用，因此APAP被孕妇广泛使用。

在世界范围内含有APAP的药物产品销量正在增加。APAP的不良反应是众所周知的：例如，过量和长期使用APAP是导致儿童和成人急性肝衰竭的原因之一。

值得注意的是孕妇之所以广泛使用APAP，正是因为FDA和EMA长期以来一直认为含APAP的产品在怀孕期间按照说明书使用时风险最小。

在怀孕期间，使用APAP对于治疗高热和剧烈疼痛很重要，如果不及时治疗，可能会影响发育中的胎儿或孕妇。发热是多种疾病的公认危险因素，包括神经管缺陷和晚年心血管疾病。大多数研究表明，APAP等退烧药可以降低以上风险。

选择性APAP用于治疗大多数孕妇在怀孕期间发生的头痛、肌肉疼痛、背痛和感染。在2020年对孕妇每日APAP使用情况的分析中，在被归类为APAP使用者的女性中，8%的人报告发热是使用的主要原因。相比之下回顾9项队列研究显示在怀孕期间使用APAP的女性中，约有1/3的人使用APAP来缓解发热症状。

然而，新生儿神经系统、泌尿生殖系统疾病的发病率不断上升，而且存在认知、学习和/或行为问题的儿童数量也在不断地增加。例如美国国家健康访谈调查报告表明，在2009-2017年大约1/6的3-17岁儿童被确诊患有发育障碍，且2015-2017年间发育障碍的总体发病率比2009-2011年间增加了9.5%。

基于这项研究，需要足够关注产前APAP暴露相关的潜在发育风险，并且应采取预防措施。

二、怀孕期间APAP使用对母子产生的影响

APAP的使用会干扰、破坏内分泌系统，进而影响神经、泌尿生殖和生殖发育所需的内源性激素。APAP容易穿过胎盘和血脑屏障，所以怀孕期间，APAP代谢的变化可能使孕妇及其胎儿更容易受到其代谢产物毒性的影响。例如，转化为氧化代谢物N-乙酰基-对苯醌亚胺的APAP的摩尔剂量分数可能在妊娠期间增加。

图1 观察性人体研究表明产前APAP暴露、生殖和神经行为发育之间存在关联

潜在的泌尿生殖系统影响

越来越多的证据表明，APAP有破坏动物和人类从胎儿到成年的生殖系统发育的可能。有研究证明了实验动物模型中的胎儿暴露于APAP可通过雄激素作用减少而导致男性泌尿生殖道疾病发生。实验模型均显示卵巢发育受到了破坏，即在孕妇使用的相同剂量或接近剂量时导致生育能力下降。

产前APAP暴露与泌尿生殖和生殖异常之间的关系已在6个队列的11项观察性研究中进行了调查，其中包括来自世界不同地区的13万多对母子。

这些研究表明，产前APAP暴露与男性泌尿生殖道和生殖道异常有关，显示『男性睾丸未降』(隐睾症)和『肛门生殖器距离』(AGD)缩短的风险增加。

与流行病学研究的证据一致，在一系列涉及体外的研究中，暴露于APAP与睾丸功能异常、精子异常和男性生殖障碍的发展有关。这些数据表明，几种作用机制导致对正常生殖发育至关重要的激素减少，并抑制生殖细胞增殖和分化。

潜在的神经发育影响

产前APAP暴露与不良神经发育结局之间的关系已在14个队列的29项观察性研究中进行了调查，其中包括来自世界不同地区的22万多对母子。

26项研究发现，怀孕期间APAP暴露与一系列临床评估和父母报告的神经发育结果呈正相关，主要是『注意缺陷多动障碍』(ADHD)以及相关的行为异常，还有自闭症谱系障碍(ASD)、语言迟缓、智商下降、脑瘫、对立违抗性障碍、 执行功能下降和行为障碍等。

实验动物研究表明，围产期接触 APAP，即使是低治疗剂量，也会增加啮齿动物大脑和行为异常的风险。2019年的一项研究表明，APAP进入发育中的大鼠大脑和脑脊液的量高于成人大脑。长期(5天)胎儿暴露导致比短期暴露有更高的转移率，这可能导致APAP在胎儿大脑中积累。

与流行病学数据一致的是，研究发现证明，长期使用和接触的影响最强的时机发生在相当于人类妊娠晚期开始和出生前后的时间。

三、最终总结

该共识倡议为孕妇使用APAP应基于可靠医学证据指导，以提高对孕产期APAP暴露不良后果的认识，从而最大限度地减少孕期APAP的暴露。

因此呼吁FDA和EMA等机构以及相关的产科和妇科学会积极审查涵盖流行病学和实验研究的所有可用数据，以便进行基于证据的风险评估，并告知患者及医疗专业人员。

正如2016年针对环境神经发育风险(TENDR)共识声明中所提出的：“当科学证据表明某种化学物质是有害时，社会应该能够采取保护行动去关注，而不是等待明确的证据证明一种化学物质在对我们的孩子造成伤害。任何类型的神经发育毒性的证据--流行病学的、毒理学的或机械的--本身就是足以触发优先行动的信号。”

虽然，治疗疼痛和发热的药物替代品有限，但以上动物和人类科学证据的综合研究足以警示医疗卫生专业人员：孕妇应禁止滥用APAP，无论是作为单一成分还是与其他药物联合使用。

建议孕妇慎用APAP，尽量在最短时间内使用最低有效剂量。长期或高剂量使用应限于医疗卫生专业人员建议的适应症。药品包装上应包括这些建议的警告标签。

参考文献：

Bauer AZ, Swan SH, Kriebel D, et al. Paracetamol use during pregnancy - a call for precautionary action.Nat Rev Endocrinol. 2021;17(12):757-766. doi:10.1038/s41574-021-00553-7.

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