NPM1突变AML

约25%-35%的成人急性髓系白血病（AML）患者携带NPM1突变，如果不伴FLT3-ITD突变则通常预示预后良好。值得注意的是，NPM1突变不存在于克隆性造血中，因此认为是AML的起始病变。以往对携带NPM1突变的AML患者共突变特征的研究主要集中在FLT3-ITD基因上，FLT3-ITD基因突变对携带NPM1突变的AML患者的预后具有负面影响。除了FLT3-ITD之外，其他高频共突变如DNMT3A、IDH1、IDH2、FLT3-TKD、NRAS和WT1突变等，也可能影响携带NPM1突变的AML患者的预后，但这些研究结果尚存在争议。事实上，识别FLT3-ITD突变之外的共突变组合，对于NPM1突变AML患者的精准风险分层和治疗策略优化至关重要。

鉴于异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 可以改善大多数高危和部分中危AML患者的长期预后，有必要重新评估携带NPM1突变的AML患者的共突变情况，或助于确定可能从allo-HSCT中获益最大的患者群体。

浙大一院血液科金洁/王华锋教授白血病团队开展一项单中心回顾性研究，评估了共突变特征对携带 NPM1 突变的 AML 患者（不包括APL）的治疗和预后意义，结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究结果

该研究纳入192例携带 NPM1 突变的 AML 患者（不包括APL）,共鉴定出20个NPM1突变类型，大部分位于外显子12，表现为4个碱基对重复/插入改变。另外7个非外显子12突变类型分别位于外显子5、8、9和11。在队列中共检测到56个共突变基因。检出率≥10%的共突变基因包括FLT3(56.77%)、DNMT3A(48.44%)、TET2(29.69%)、IDH2(23.96%)、IDH1(14.58%)、PTPN11(11.46%)和NRAS(11.46%)。根据功能分类，与表观遗传和信号转导相关的共突变基因最为常见。

178例患者(92.71%)接受了至少1个完整的强化诱导化疗并进行了疗效评估，其中133例患者(74.72%)在两个诱导化疗疗程内达到CR/CRi。178例患者中位随访26.23个月，中位OS和DFS尚未达到，中位EFS为15.03个月，3年OS、EFS和DFS分别为51.5%、40.3%和53.7%。

无论变异等位基因频率(VAF)水平的截止值如何，NPM1低VAF组和NPM 1高VAF组的OS、EFS和DFS均无显著差异。

然后作者重点研究了共突变对NPM1突变的AML患者的缓解率和预后的影响。在随访的178例NPM1突变患者中，FLT3-ITD或DNMT3A突变患者的CR/CRi率和预后趋势明显低于野生型组(FLT3-ITD：CR/CRi率，63.41% vs. 84.38%，p=0.001；中位OS, 14.3个月vs NR, p<0.001；中位EFS, 7.3个月vs NR, p<0.001；中位DFS: 21.6个月vs. NR, p=0.044；DNMT3A：CR/CRi率67.44% vs. 81.53%，p=0.013；中位OS, 15.3个月vs NR, p<0.001；中位EFS, 11.6个月vs 27.7个月，p=0.031；中位DFS, p=0.337)。

根据FLT3-ITD和DNMT3A突变状态将患者进一步分为四个亚组。NPM1/FLT3-ITD/ DNMT3A三重突变与极差的OS和EFS相关。此外，当合并DNMT3A突变时，FLT3-ITD突变患者的OS明显差于FLT3-ITD野生型患者(p=0.003)，而DNMT3A野生型患者的OS也有类似结果(p=0.002)；当合并FLT3-ITD突变时，DNMT3A突变患者的OS明显差于DNMT3A野生型患者(p=0.045)， 而FLT3-ITD野生型患者的OS也有类似结果(p=0.020)。

对于合并IDH1/2突变的患者，IDH1/2突变组与野生型组相比显著改善OS、EFS和DFS(中位OS, NR vs. 18.6个月，p<0.001;中位EFS, NR vs 10.2个月，p=0.003;中位DFS, NR vs 18.3个月，p=0.012)。

与PTPN11野生型相比，合并PTPN11突变的患者表现出改善预后的趋势但差异不显著。据报道，PTPN11突变主要集中在n端Src同源区2 (N-SH2)和磷酸酶(PTP)结构域。由于这两个结构域的突变都涉及减弱PTPN11编码的蛋白SHP2的自抑制作用，作者进一步研究了PTPN11不同结构域的突变是否会导致类似结果。PTPN11-PTP结构域突变患者的OS和EFS与PTPN11野生型患者相比有显著改善(中位OS, NR vs 26.0个月，p=0.014；中位EFS, NR vs 13.5个月，p=0.016)，DFS中也有类似的趋势；而PTPN11-N-SH2结构域突变患者的预后没有明显改善。

检出率≥10%的其他共突变基因（包括TET2、FLT3-TKD、NRAS和WT1）对预后的影响均不显著。

作者考虑了NPM1突变患者中IDH或PTPN11突变与FLT3-ITD或DNMT3A突变的存在，以探索特定共突变相互作用模式对预后的影响。携带IDH突变显著改善NPM1/FLT3-ITD双突变患者的OS，并表现出改善EFS的趋势(中位OS, 30.8 vs 12.8月，p=0.015；中位EFS，22.6 vs 6.1个月，p=0.099)，但对NPM1/DNMT3A突变患者的预后没有显著影响。同样，携带PTPN11突变的NPM1/DNMT3A双突变患者的OS和EFS显著改善(中位OS, NR vs. 14.6个月，p=0.026；中位EFS (NR vs. 10.2个月，p=0.033)，但对NPM1/FLT3-ITD突变患者的预后没有显著影响。

既往研究普遍认为，异基因造血干细胞移植对无NPM1突变的FLT3-ITD突变AML患者有获益。为了确定可能从异异基因造血干细胞移植中获益的NPM1突变AML患者亚组，作者探讨了在两个诱导疗程内达到CR/CRi后缓解期接受异基因造血干细胞移植的患者的预后。共32例患者接受异基因移植，另有4名患者复发并在缓解后接受挽救性移植。对于NPM1突变患者，与未移植患者相比，接受异基因造血干细胞移植或挽救移植并未显著改善结局。对于NPM1突变合并FLT3-ITD或DNMT3A突变的患者，allo-HSCT表现出改善预后的趋势，但差异不显著。进一步关注以预后不良为特征的NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三重突变患者时，发现异基因移植可显著改善这些亚组的OS、EFS和DFS(中位OS, NR vs. 14.0个月，p=0.037；中位EFS, NR vs. 9.1个月，p=0.014；中位DFS, NR vs. 7.4个月，p=0.012)。但对于NPM1突变的野生型FLT3-ITD和DNMT3A患者，异基因移植未改善结局。

总结

该研究表明，在NPM1突变AML中，IDH1/2和PTPN11-PTP结构域共突变与预后良好相关，而FLT3-ITD和DNMT3A共突变提示预后不良。值得注意的是，NPM1/FLT3ITD/DNMT3A三重突变与极为不良的OS和EFS相关，而异基因造血干细胞移植可改善这部分患者的预后。

该研究强调了NPM1突变AML的共突变对于风险分层和治疗决策的重要性，表明对于具有特定不良共突变谱的NPM11突变患者，异基因造血干细胞移植可能是一种推荐的策略。还需要进一步的研究来证实这些发现，并探索这些共突变如何相互作用并导致NPM1突变AML患者的预后多样化。

参考文献

Yao, Y., Zhou, Y., Zhuo, N. et al. Co-mutation landscape and its prognostic impact on newly diagnosed adult patients with NPM1-mutated de novo acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 14, 118 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01103-w

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