细胞外基质（ECM）硬化是软骨老化的典型特征，是膝关节骨关节炎（KOA）的典型特征。然而，人们对ECM硬化如何影响软骨细胞和下游其他分子知之甚少。

2024年5月24日，南方医科大学黄文华和西南医科大学刘欢共同通讯在Bone Research 在线发表题为“Matrix stiffening promotes chondrocyte senescence and the osteoarthritis development through downregulating HDAC3”的研究论文，该研究使用聚二甲基硅氧烷（PDMS）基质模拟了人类软骨的生理和病理僵硬。结果表明，组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）对Parkin的表观遗传调控代表了一种新的机械敏感机制，通过这种机制，僵硬基质影响软骨细胞生理。

该研究发现ECM硬化加速了体外培养的软骨细胞衰老，而僵硬的ECM下调了HDAC3，促使Parkin乙酰化激活过度的线粒体自噬，并加速小鼠的软骨细胞衰老和骨关节炎（OA）。相反，关节内注射表达HDAC3的腺相关病毒可恢复由ECM硬化刺激的老化软骨细胞的年轻表型，并减轻小鼠的OA。研究结果表明，机械ECM特性的变化启动了致病的机械传导信号，促进了Parkin乙酰化和线粒体自噬过度活跃，并损害了软骨细胞的健康。这些结果可能为ECM的机械特性对软骨细胞的调节提供新的见解，表明改变物理ECM特性可能是一种潜在的OA治疗策略。

骨关节炎（OA）是最常见的与年龄相关和创伤后退行性关节疾病。全球膝骨关节炎（KOA）患者超过3亿，预计到2030年将成为全球致残率最高的疾病。虽然大部分病因仍在研究中，但高龄和机械超负荷被认为是OA发展的两个最重要危险因素。人体所有细胞都会受到机械影响。关节软骨尤其如此，因为它的主要作用是将力量传递到下面的骨头并减少关节内的摩擦。适当的机械负荷对关节软骨的健康至关重要，而机械超负荷会导致关节软骨的退行性病变，从而导致OA的发生和发展。

然而，机械超负荷在软骨退行性病变中的作用的具体机制仍不清楚。这部分是由于几个因素造成的。（1）目前研究的OA力学模型是否能够概括人类疾病还存在认识上的差距。迄今为止，大多数力学研究都采用了软骨细胞的压缩、拉伸和剪切力模型，而对OA患者日常静息状态下软骨细胞的应力探索有限；（2）对驱动疾病发展的分子机制的认识尚不完整，尤其是对于KOA。KOA的特点是细胞与其所在的细胞外基质（ECM）之间相互干扰，导致合成代谢和分解代谢失衡。大多数情况下没有明显的诱发事件。

ECM硬化诱导体外和小鼠体内软骨细胞衰老（图源自Bone Research ）

软骨的主要成分是软骨细胞及其ECM。它们对于维持软骨稳态至关重要，但在与OA相关的功能障碍软骨中，它们经常受到损害。先前的研究表明，关节老化中上调的晚期糖基化终产物（AGE）和软骨损伤中增加的赖氨酰氧化酶（LOX）均加速了体外基质的硬化，这是由于基质交联和糖胺聚糖（GAG）的损失。事实上，已经证明基质硬度可以直接调节体外细胞的行为和表型。由于软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，因此当它们表现出代谢功能障碍时会导致软骨损伤。OA软骨病变显示出比年轻、健康软骨更高的衰老软骨细胞水平，这表明软骨细胞衰老与OA严重程度之间存在很强的相关性。有趣的是，从小鼠关节中去除衰老细胞不仅可以防止疾病进展，还可以维持组织结构。然而，ECM硬度在软骨细胞衰老和骨关节炎进展的调控机制尚不明确。此外，骨关节炎软骨细胞中与ECM僵硬直接相关的特定分子靶点尚未发现。因此，需要进行研究以确定ECM僵硬刺激下的软骨细胞表型以及维持软骨稳态的分子靶点。

在本研究中，作者试图阐明ECM的生物力学和软骨细胞机械转导在OA的启动和进展中的作用。鉴于ECM-细胞接触的即时性，作者假设ECM僵硬是OA启动的最早事件之一，从而导致软骨细胞的机械调节。因此，ECM僵硬在损伤后的明确时间范围内发生变化，并研究其软骨细胞表型调节。作者发现ECM硬化会刺激软骨细胞和关节软骨的衰老，并确定组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）是基质硬化调节软骨细胞衰老表型的关键因素。基质硬化会下调HDAC3，从而激活磷酸酶和张力蛋白同源物诱导激酶1（PINK1）和Parkin（PINK1/Parkin）介导的线粒体自噬，从而刺激软骨细胞衰老并加速骨关节炎的发生和发展。针对HDAC3或PINK1/Parkin信号传导可能代表一种治疗OA的新方法。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41413-024-00333-9

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