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KRAS靶点在癌症领域可谓是“大名鼎鼎”,据统计,在所有肿瘤中,RAS突变导致的肿瘤约占30%,而其中KRAS突变的比例高达85%,KRAS故被称为“靶点之王”。但KRAS一度是“不可成药”靶点,直至2021年安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批,才彻底撕碎KRAS“不可成药”的标签,如今KRAS靶点已成为众多企业争相布局的宠儿。
由于KRAS G12C抑制剂只能针对该种突变的癌症患者,对于其他突变或者野生型的患者并不适用,那么能否有一款药物能否对所有KRAS突变进行“通杀”呢?
由Revolution Medicines所研发的RMC-6236即有可能实现该壮举。可以说,RMC-6236能称为新一代KRAS抑制剂!
近日由Revolution所研发的RMC-6236完成临床1期试验并公布临床结果,结果显示,RMC-6236可延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期(PFS)达8.1个月,疾病控制率(DCR)更是高达近90%。
RMC-6236疾病控制率近90%,即将进入临床3期阶段
RMC-6236是由Revolution研发的一种首创的、针对多种RAS突变和野生型RAS的三复合物抑制剂,它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合,产生抑制性二元复合物,该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物,并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导。
临床数据显示,RMC-6236作为治疗PDAC的二线药物时,带有KRAS G12X以及任何RAS突变患者的中位PFS分别达到8.1以及7.6个月,而目前大多数药物的基准中位数仅为2.0-3.5个月。
图1 RMC-6236作为二线药物治疗PDAC时PES数据
(图片来源:参考文献1)
当RMC-6236作为KRAS G12X患者三线以上治疗药物时,患者的中位PFS为4.2个月,过往试验中,此基准中位数仅为仅为1.9个月。
图2 RMC-6236作为三线以上药物治疗PDAC时PES数据
(图片来源:参考文献1)
在接受RMC-6236治疗14周以上的PDAC患者中,带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率(ORR)分别为20%以及21%,疾病控制率(DCR)分别为87%以及88%,而在过往试验中,PDAC患者的ORR基准中位数仅为9%。
在接受RMC-6236治疗20周以上的PDAC患者中,带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率(ORR)分别为27%以及26%,在过往试验中,PDAC患者的ORR基准中位数同样仅为9%。
图3 RMC-6236治疗PDAC患者疗效
(图片来源:参考文献1)
除此以外,在接受RMC-6236治疗带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的中位总生存期(OS)尚未达到目标,在过往试验中,PDAC患者的OS基准中位数为6.1-6.9个月。
图4 RMC-6236治疗PDAC患者疗效(图片来源:参考文献1)
RMC-6236的临床3期试验预计将在2024年下半年启动,2026年H1将会有PFS的结果,2027年H1将有OS的结果。
图5 RMC-6236临床3期试验计划(图片来源:参考文献1)
由临床1期数据可以看出,在治疗PDAC中,RMC-6236的中位PFS、客观缓解率(ORR)以及疾病控制率(DCR)数据皆远高于过往同类试验的基准中位数,尤其是DCR更是高达近90%。
除RMC-6236外,当今全球在研泛KRAS抑制剂状况如何?
全球泛KRAS抑制剂在研盘点
泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段,当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款,但是均处于临床前或早期临床阶段,下表1为部分在研管线。
表1 全球针对多个KRAS突变的泛KRAS抑制剂在研管线
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