雄激素性脱发（AGA）是一种广泛存在的进行性脱发疾病，其显著特征为毛囊逐渐缩小，常见于青春期个体。据研究，AGA至少影响80%的男性和50%的女性，且对受影响者的心理健康及整体生活质量构成显著影响。在AGA的发病机制中，二氢睾酮（DHT）作为一种高效的睾酮衍生物，扮演着关键角色。

目前，局部使用米诺地尔及口服非那雄胺（Fin）已被美国食品药品监督管理局（FDA）广泛认可，作为AGA的主流治疗手段。然而，长期应用这些药物可能伴随头痛、多毛症、皮肤刺激及红斑等副作用。鉴于此，寻求具备较少副作用的新型天然产物，以优化DHT的调控效果，显得尤为重要。

芍药（PL）在中医领域拥有广泛的应用背景，传统医学文献中明确显示PL具有强化精血及促进头发生长的显著效果。此外，经科学研究证实，PL能够通过降低炎症水平和睾酮含量，有效促进AGA小鼠的毛发再生。鞣花酸（EA）作为从PL中提取的一种多酚化合物，在多种皮肤疾病模型中表现出了卓越的抗氧化、抗衰老及抗炎特性。然而，目前关于EA是否具备治疗AGA的潜力以及其具体作用机制，尚待进一步的科学研究与验证。

日前，一篇名为“Ellagic acid inhibits dihydrotestosterone-induced ferroptosis and promotes hair regeneration by activating the wnt/β-catenin signaling pathway”的文章探讨了EA治疗AGA的相关作用机制。

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EA治疗能促进AGA模型小鼠毛发生长

研究通过给小鼠腹腔注射DHT构建AGA模型，并分别通过灌胃给予EA或Fin（图2A）。结果显示，EA治疗显著改善了DHT诱导的毛发再生缓慢现象（图2B）。此外，EA治疗使得EAL和EAH组小鼠皮肤中毛囊的数量显著增加（图2C）。同时，EA治疗有效地逆转了DHT诱导的小鼠血清ALT（图2D）和AST（图2E）水平的升高。鉴于高DHT水平和AR过表达是AGA启动和发展的两个主要触发因素，研究进一步测量了血清DHT含量（图2F）和毛囊AR表达水平（图2G）。结果表明，EA治疗显著降低了DHT含量和AR表达水平，有效地促进了毛发生长和毛囊再生。

图2 EA对AGA小鼠模型毛发生长和卵泡再生的影响

EA治疗通过预防DPC铁死亡来改善AGA

在针对DHT组小鼠的研究中，研究观察到其血清及皮肤组织样本中铁含量显著上升。与之形成对比的是，经过EA和Fin处理的小鼠，其因DHT诱导而异常升高的血清（图3A）和皮肤（图3B）铁水平得到了显著抑制。此外，EA处理有效改善了小鼠皮肤中由DHT诱导的异常GSH（图3C）和MDA（图3D）水平。

进一步分析发现，DHT处理导致了小鼠皮肤中GPX4和SLC7A11的表达水平降低，并伴随着4-HNE修饰蛋白质水平的上升。然而，在EA处理的组中，GPX4和SLC7A11的表达水平得到了显著恢复，并且4-HNE加合物的水平也有所降低（图3E、3F）。

图3 EA治疗对AGA模型小鼠的DHT诱导的背侧皮肤铁死亡的减弱作用

为了验证上述结果，研究者的进一步实验表明，EA处理有效地逆转了由DHT处理所引发的细胞GSH水平下降（图4B），同时抑制了MDA（图4A）以及脂质过氧化水平的异常升高（图4C、4D）。此外，蛋白质印迹分析的结果（图4E）进一步揭示，EA给药显著增加了SLC7A11（图4F）和GPX4（图4G）的表达量，同时有效地降低了4-HNE蛋白的表达水平（图4H）。

图4 EA抑制DHT诱导的DPC铁死亡

EA通过激活Wnt/β-catenin信号通路抑制铁死亡

Wnt/β-catenin通路在铁死亡的调控中扮演着重要角色。因此，该研究聚焦于EA对β-Catenin的调控机制。通过分子对接分析，研究者发现EA可能与β-Catenin催化中心结构域中的AGR486、GLN530和GLU529残基形成氢键（图5A）。为进一步验证EA与β-catenin之间的相互作用，研究采用了CESTA技术。与DMSO处理相比，EA处理显著改变了β-连环蛋白的热稳定性，从而证实了EA与DPC裂解物中的β-catenin的结合。

此外，研究还对不同组小鼠背部皮肤中Wnt5a和β-catenin的表达水平进行了对比研究。结果显示，EA能够显著恢复DHT诱导下Wnt5a和β-catenin表达的下调（图5B、5C）。同时，研究还观察到DHT处理降低了DPCs中Wnt5a和β-catenin的表达，并抑制了β-连环蛋白易位到细胞核中，但EA处理有效改善了这一作用（图5D）。

图5 EA通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路来抑制铁死亡

EA保护DPCs免受DHT诱导的线粒体功能障碍

DHT诱导的线粒体功能障碍对头发生长周期会产生显著影响。研究观察到DHT组小鼠线粒体出现明显的形态变化，包括嵴的丢失。然而，通过高剂量的EA治疗，能挽救了由DHT引起的线粒体形态变化（图6A）。此外，EA不仅逆转了DHT导致的线粒体ROS过量增加（图6B），还显著减少了Fe2+的积累（图6C）。PGC-1α作为一种关键的转录共激活因子，在线粒体抗氧化过程中发挥着重要作用。结果表明，EA处理有效恢复了DHT对PGC-1α表达的抑制作用（图6D）。

图6 EA对DHT诱导的线粒体损伤具有保护作用

结论

总之，EA在针对DHT诱导的AGA具有显著效果。该研究首次揭示，EA通过激活Wnt/β-catenin信号通路，进而介导PGC-1α的表达，从而有效缓解DHT诱导的铁死亡，EA展现出了作为AGA治疗候选药物的巨大潜力。

参考文献：

Fu H, Li W, Liu J, Tang Q, Weng Z, Zhu L, Ding B. Ellagic acid inhibits dihydrotestosterone-induced ferroptosis and promotes hair regeneration by activating the wnt/β-catenin signaling pathway. J Ethnopharmacol. 2024 Aug 10;330:118227. doi: 10.1016/j.jep.2024.118227

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