脑小血管病（cSVD）是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所致的一系列临床、影像和病理综合征。腔隙性缺血性卒中（“脑梗”的主要类型之一）是脑小血管病的主要临床表现之一。近年来，脑小血管病的发病率及检出率呈逐渐升高趋势，但截至目前，脑小血管病尚缺乏有效的治疗方法。

绝大多数的腔隙性缺血性卒中均与大脑穿支小动脉病变（血管内皮功能障碍）有关，稳定血管内皮功能的药物（如单硝酸异山梨酯、西洛他唑）或可用于预防腔隙性缺血性卒中对认知和功能的长期临床影响。近日，《美国医学会杂志》（JAMA）子刊JAMA Neurology重磅发表随机临床试验LACI-2的研究成果。该研究证实，单硝酸异山梨酯和西洛他唑或许都能显著改善腔隙性缺血性卒中患者的长期结局。

分析结果表明，单硝酸异山梨酯能显著降低腔隙性缺血性卒中患者卒中复发和认知功能损伤的风险；西洛他唑能显著降低这部分患者残疾的发生风险。值得一提的是，单硝酸异山梨酯联合西洛他唑治疗能显著降低这部分患者复合终点（包含5类事件，分别为卒中复发或短暂性脑缺血发作、心肌梗死、任何认知功能损伤、残疾以及死亡事件）发生风险达42%。

截图来源：JAMA Neurology

单硝酸异山梨酯可通过人体代谢释放一氧化氮（NO），激活血管平滑肌或内皮细胞中的鸟苷酸环化酶，进而使环磷酸鸟苷水平增加，引起动静脉舒张；西洛他唑是一种磷酸二酯酶（PDE）3抑制剂，可通过前列环素-环磷酸腺苷途径发挥血管舒张作用。单硝酸异山梨酯和西洛他唑均可改善血管内皮功能，目前这两种药物均已获批用于血管疾病的治疗。常规临床应用并未显这两种药物会发生直接相互作用。

LACI-2试验是一项由研究者发起的、开放标签、设盲终点、随机临床试验，旨在评估单硝酸异山梨酯和西洛他唑治疗腔隙性缺血性卒中患者的可行性、耐受性、安全性以及疗效（复合结局，包括卒中复发或短暂性脑缺血发作、心肌梗死、任何认知功能损伤、残疾以及死亡事件）。

试验共招募来自英国26家卒中中心的363例腔隙性缺血性卒中患者，并将其随机分配至单硝酸异山梨酯组（40~60 mg/天；n=90）、西洛他唑组（200 mg/天；n=91）、单硝酸异山梨酯+西洛他唑组（分别为40~60 mg/天和200 mg/天；n=91）以及无研究药物组（n=91）进行治疗。

总体而言，入组患者的中位年龄为64岁，男性占比69.1%（251例）。所有患者卒中事件发生后至随机化分组的中位时间为79天。

分析结果显示，随机分组后第12个月，仍有358例患者（98.6%）在接受治疗，超过研究设置的可行性目标（95%）。此外，有94.5%的患者（257/272）至少服用了一半研究所分配的药物。

与未接受单硝酸异山梨酯治疗（西洛他唑组+无研究药物组）的患者相比，接受单硝酸异山梨酯治疗（单硝酸异山梨酯组+联合治疗组）的患者复合结局的发生风险并未显著降低（aHR=0.80；95%CI 0.59~1.09；P=0.16），但是，单硝酸异山梨酯治疗显著降低了卒中复发（aOR=0.23；95%CI 0.07~0.74]；P=0.01）以及认知功能损伤（aOR=0.55；95%CI 0.36~0.86；P=0.008）的发生风险。

此外，与未接受西洛他唑治疗（单硝酸异山梨酯组+无研究药物组）的患者相比，接受西洛他唑治疗（西洛他唑组+联合治疗组）的患者复合结局的发生风险也并未显著降低（aHR=0.77；95%CI 0.57~1.05；P=0.10），但是，西洛他唑治疗显著降低了残疾（aHR=0.31；95%CI 0.14~0.72；P=0.006）的发生风险。

值得一提的是，与未接受研究药物治疗的患者相比，接受单硝酸异山梨酯和西洛他唑联合治疗的患者复合结局（aHR=0.58；95%CI 0.36~0.92；P=0.02）、残疾（aOR=0.14；95%CI 0.03~0.59；P=0.008）、任何认知功能损伤（aOR=0.44；95%CI 0.23~0.85；P=0.02）的发生风险显著降低，且生活质量（校正后的平均差异为0.10；95%CI 0.03~0.17：P=0.005）显著改善。

安全性方面，单硝酸异山梨酯和西洛他唑单药治疗、联合治疗均具有可观的安全性，仅2例严重不良事件可能与治疗药物有关（单硝酸异山梨酯、西洛他唑组各1例）。

总体而言，LACI-2试验的结果表明，单硝酸异山梨酯和西洛他唑治疗耐受性良好，且能明显改善腔隙性缺血性卒中患者的血管、躯体功能以及认知结局。如果能够在大型3期临床试验中对这一发现进行验证，这将具有极其显著的临床意义。

参考资料:

[1] Joanna M. Wardlaw et al, Isosorbide Mononitrate and Cilostazol Treatment in Patients With Symptomatic Cerebral Small Vessel Disease: The Lacunar Intervention Trial-2 (LACI-2) Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1526

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