MYCN或N-Myc是MYC家族转录因子的一员，通过调控与增殖、分化和凋亡相关的基因，在肿瘤形成中发挥关键作用。MYCN对神经发育至关重要，尤其对神经祖细胞的正常生长和分化不可或缺，其异常表达会促进肿瘤发生。该基因的扩增和突变可见于多种癌症类型，尤其在儿童脑肿瘤和非脑肿瘤（如神经母细胞瘤）中较为常见。既往研究已深入揭示了这一转录因子的复杂调控网络。此外，患者肿瘤中MYCN变异是风险分层的关键因素，因其与较差的预后相关，也为治疗带来了重大挑战。尽管MYCN具有重要的临床意义，但由于其结构、核定位及复杂的调控通路，对其进行治疗靶向仍面临困难。目前针对MYCN的研究主要集中在使蛋白质失稳、调控表观遗传机制及破坏其转录网络等方面。本文综述探讨了MYCN在不同亚型儿童脑肿瘤中的作用，并重点介绍了新的在研治疗方法。然而，仍需进一步研究以开发更有效的疗法，改善MYCN驱动型肿瘤患者的生存结局。

研究背景

MYCN（或N-Myc）是MYC家族致癌基因的成员，该家族还包括C-Myc和L-Myc。c-Myc基因（v-Myc髓细胞瘤病毒癌基因同源物）最初在伯基特淋巴瘤（一种快速生长的非霍奇金淋巴瘤）中被发现。MYC家族致癌基因作为转录因子，在调控与增殖、分化和凋亡相关的关键基因中发挥重要作用。MYC家族致癌基因的过表达或持续激活会导致生长和增殖失控，最终促进癌症的发生。MYC家族基因在多种癌症中的过表达，凸显了它们在肿瘤发生中的作用（图1A）。多个关键的癌症相关通路（包括丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶通路（MAPK/ERK）、WNT通路、转化生长因子β通路（TGFβ）和 sonic hedgehog通路（SHH））均以MYC为关键下游靶点。此外，MYC家族蛋白对细胞周期调控及干细胞特性、细胞命运决定等发育过程至关重要。例如，在神经母细胞瘤细胞中异位表达MYCN可刺激静止细胞重新进入细胞周期、缩短G1期，并减少细胞与细胞外基质的附着。相反，当MYCN表达降低时，可观察到细胞周期停滞、分化及凋亡。

图1

Schwab等人首次发现了MYCN，该基因在一组神经母细胞瘤细胞系中存在扩增。尽管MYC和MYCN在功能上有显著重叠，但它们的表达模式不同。MYC呈泛在表达，而MYCN主要在周围神经系统和中枢神经系统（CNS）中表达。MYCN在发育中的神经系统中的异常表达与神经母细胞瘤和髓母细胞瘤的发生相关，凸显了其作为强效致癌驱动因子的作用。除神经系统外，MYCN在生殖系统和泌尿系统等其他组织中也有表达，这些组织中也会出现MYCN变异相关的肿瘤（图1B）。

MYCN是一种原癌基因，在多种癌症中存在扩增，尤其在儿童脑肿瘤中较为常见，这也是本文综述的主要关注点（图1C）。儿童癌症（尤其是在生命早期出现的癌症）通常具有胚胎特征。儿童癌症中的致瘤突变更可能发生在具有自我更新特性的干细胞或祖细胞样细胞中，这些发育未成熟的细胞失控增殖会导致肿瘤形成。

儿童脑肿瘤是儿童癌症相关死亡的主要原因。CNS肿瘤的分类基于组织学和分子特征，以及其推测的脑内起源部位。胚胎性肿瘤包括髓母细胞瘤、CNS神经母细胞瘤、松果体母细胞瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤（ATRT）和多层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR）。其他亚型包括根据分级和其他特征分类的胶质瘤，以及颅咽管瘤和松果体区肿瘤（图2）。如下文详述，MYCN在肿瘤发生中发挥重要作用，尤其在神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、高级别胶质瘤和非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤中。

图2

MYCN概述

结构、功能与调控： 

   

MYCN基因于1983年被发现，是MYC家族致癌基因的三个成员之一。这些基因位于不同的染色体上，并在发育的特定阶段表达。MYCN（基因ID：4613）跨越6455个核苷酸，由位于2号染色体2p24.3区域的三个外显子组成，编码一种转录因子。与MYC家族的其他成员一样，MYCN调控涉及细胞周期、凋亡和分化的基因。MYCN的半衰期较短，约为30分钟，但在MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞中，其表达可维持在高水平。

图3

MYCN蛋白的分子量约为63 kDa，包含464个氨基酸。与MYC类似，它同时具有DNA结合域和转录激活域（TADs），其中转录激活域包含MYC盒（MB0、MBI、MBII、MBIIIa、MBIIIb和MBIV）以及核定位信号（图3B）。C端的DNA结合域含有一个碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）基序，可识别特定序列，如E-盒（CACGTG和CATGTG）。在MYCN扩增的情况下，这种特异性会丧失，使其能够结合额外的非经典E-盒位点，如CAACTG、CATTTG和CATCTG（图3C）。结合后，组蛋白乙酰转移酶（HATs）会被招募，以维持染色质处于转录活跃状态。bHLH基序对于与MYC相关蛋白X（MAX）形成蛋白二聚体也至关重要。所有MYC家族成员都能与MAX形成异二聚体，这种二聚体优先结合特定的靶基因。MYCN在与MAX形成异二聚体之前处于功能失活状态，只有形成二聚体后才能与DNA相互作用。MYC和MYCN共享许多相同的结合伴侣，这促成了更广泛的蛋白质网络，其中包括Max二聚化伙伴（MXD）、MAX网络转录抑制因子（MNT）和MAX基因相关蛋白（MGA）等（图3D）。MYC/MAX复合物促进细胞增殖和生长，而MXD/MAX复合物则发挥拮抗作用，通过组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制转录。MXD的过表达可抑制MYCN驱动的细胞增殖。

除了与MAX结合外，MYCN还通过多种机制调控基因表达。它与组蛋白H3K4甲基转移酶复合物的亚基WD重复域5（WDR5）相互作用，并能通过结合靶基因启动子的E-盒区域直接调控这些基因。有趣的是，当MYCN和p53高度共表达时，MYCN可与四聚化的p53形成复合物，通过E-盒序列和p53应答元件影响基因表达。

MYCN蛋白的调控方式多种多样，包括磷酸化。如前所述，MYC盒遍布MYCN蛋白。MB1域在稳定蛋白质方面起着关键作用。MB1域中丝氨酸-62的磷酸化会促进糖原合成酶激酶3β（GSK3β）对苏氨酸-58的进一步磷酸化，进而导致E3连接酶SCF^FBXW7对MYCN进行泛素化，随后MYCN通过蛋白酶体降解（图4A）。另一方面，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路也间接影响MYCN的稳定性，该通路可抑制GSK3β并稳定MYCN（图4B）。此外，包括蛋白磷酸酶2A（PP2A）在内的其他多种因素也参与MYCN蛋白的稳定性调控（图4C）。例如，在MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞中，极光激酶A（AurA）可与MYCN结合并稳定该蛋白。极光A的催化域与MYCN/SCF^FBXW7复合物结合，结合位点位于MB1内的28–89位残基，从而阻断SCF^FBXW7介导的泛素化（图4D）。

图4

MYC家族中保守的N端转录激活域（TAD）会招募辅助因子以增强转录。具体而言，MYC盒促进特定因子的结合；例如，MBI与正转录延伸因子（P-TEFb）相互作用，后者可增强RNA聚合酶II的延伸，而MBII则调控共激活因子转录域相关蛋白（TRRAP）的结合，TRRAP在染色质重塑中发挥作用。其他辅助因子包括乙酰转移酶EP300和超延伸复合物的组分，它们对MYCN靶基因的转录激活至关重要。MYCN还可通过与Miz-1或EZH2相互作用抑制基因表达。此外，一项研究表明，EZH2通过拮抗SCF^FBXW7介导的MYCN蛋白酶体降解来促进MYCN的稳定。

MYCN的靶基因在细胞周期的所有阶段都发挥着关键作用，尤其在从G1期到S期的过渡中（这是DNA复制的关键环节）。MYCN上调与细胞周期相关的基因，如细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）、微小染色体维持（MCM）复合物组分、Myb相关蛋白B（MYBL2）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶检查点激酶1（CHK1）、DNA结合抑制因子2（ID2）和S期激酶相关蛋白2（SKP2）。这种上调会促进细胞生长和细胞周期进程。值得注意的是，已有研究表明，抑制MYCN会降低G1期到S期的转换速率。如前所述（图4B），PI3K促进MYCN的稳定。研究显示，抑制PI3K会导致MYCN蛋白降解。MYCN还会负调控p27，而p27可抑制G1期细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。

此外，MYCN在细胞存活和凋亡中发挥双重作用。MYCN通过协同上调BAX使神经母细胞瘤细胞对细胞毒性药物敏感。另一方面，MYCN通过上调MDM2来抑制p53及其靶基因PUMA（也称为BBC3）。此外，一项研究表明，MYCN会上调促凋亡调控因子NOXA。

MYCN在正常神经发育中的作用：  

   

MYCN在正常脑发育中（尤其是神经发育过程中）发挥关键作用，它影响细胞成熟和神经模式形成的多个阶段。近期研究表明，神经发育与儿童脑肿瘤的形成存在密切联系。为阐明MYCN变异相关脑肿瘤的致病机制及其治疗易感性，明确MYCN在神经发育过程中的精确调控作用至关重要。在神经发生早期，MYCN的表达对神经祖细胞（NPCs）的增殖和维持至关重要。在小鼠中敲低MYCN会减少神经祖细胞的增殖，并导致脑体积缩小。MYCN还能抑制胚胎神经干细胞的分化，而敲低MYCN则会促进神经元分化。在发育中的小脑中，MYCN通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，促进颗粒神经元前体（GNPs）的增殖。此外，研究表明，MYCN的缺失或突变可导致Feingold综合征，该疾病的特征为脑体积缩小和学习障碍，这凸显了MYCN的表达在维持神经祖细胞中的重要性。

除中枢神经系统外，MYCN在发育中的外周神经嵴和交感神经节中也高度表达。一系列小鼠研究显示，N-myc基因敲除小鼠在妊娠10.5至12.5天时死亡，且其脑以及颅神经节和脊神经节的体积缩小。鉴于神经母细胞瘤起源于神经嵴衍生的前体细胞，这些研究表明MYCN在外周神经系统发育和神经母细胞瘤发生中均发挥关键作用。MYCN发挥作用的机制之一是上调致癌性miR-17~92微RNA（miRNA）簇。具体而言，miR-18a和miR-19a通过下调雌激素受体α（ERα）——一种对神经分化至关重要的核激素受体——来抑制神经元分化。

鉴于MYCN在调控分化和增殖（尤其是在正常中枢神经系统发育中）的关键作用，MYCN的失调会导致增殖失控和分化受损，最终驱动肿瘤发生。事实上，一系列小鼠研究已证实，MYCN可作为胶质瘤、髓母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤和神经母细胞瘤的致癌驱动因子。

MYCN在儿童脑肿瘤中的作用

神经母细胞瘤：  

   

尽管本综述聚焦于儿童脑肿瘤，但MYCN在神经母细胞瘤中同样发挥关键作用。神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，主要起源于肾上腺髓质或沿腹旁轴分布的交感神经节。遗憾的是，这类儿童癌症导致了15%的儿童肿瘤相关死亡，而MYCN是决定预后的最重要因素之一。约22%的神经母细胞瘤中可检测到MYCN位点扩增，且该扩增与疾病晚期阶段、肿瘤快速进展及不良临床结局密切相关。这一扩增现象的普遍性，凸显了其作为神经母细胞瘤主要致癌驱动因子的重要性。此外，近期研究发现，除MYCN扩增外，还存在其他可导致MYCN蛋白水平升高的机制。

原发性神经母细胞瘤起源于神经嵴衍生的前体细胞，这类细胞可分化为交感神经元或嗜铬细胞。在发育过程中，神经嵴细胞沿腹侧路径迁移，其迁移过程受体节、腹侧神经管及其他周围结构信号的调控。MYCN在发育早期表达水平较高，但随后逐渐降低，这提示此类细胞的正常成熟需要MYCN低表达或不表达。具体而言，迁移完成后，MYCN的表达仅限于积极参与神经元分化的细胞中。若MYCN水平在发育窗口期后仍异常升高，这些前体细胞将无法成熟，反而会失控增殖，进而促成神经母细胞瘤的形成。MYCN表达的这种失调与未分化增殖细胞的持续存在相关，而这正是神经母细胞瘤的组织病理学特征之一。此外，组蛋白修饰在调控MYCN表达中也发挥作用：在正常神经嵴发育过程中，组蛋白会从具有激活作用的H3K4me3标记向具有抑制作用的H3K27me3标记转变，这一过程有助于在神经元分化期间下调MYCN的表达。然而，在MYCN扩增型神经母细胞瘤中，H3K4me3标记持续存在，使MYCN维持高表达状态并促进肿瘤发生。

伴FOXR2激活的中枢神经系统神经母细胞瘤：  

  

伴FOXR2激活的CNS 神经母细胞瘤是Sturm等人于2016年发现的一种新型儿童脑肿瘤亚型。该亚型的特征是由于基因组重排，导致转录因子FOXR2异常表达。中枢神经系统神经母细胞瘤FOXR2亚型（CNS-NB FOXR2）是神经母细胞瘤中较为罕见的类型，发病高峰年龄为5岁，肿瘤通常表现为大脑半球内的肿块。

一系列研究表明，FOXR2可与MYC和MYCN蛋白结合，通过稳定这两种蛋白来激活靶基因转录。由于MYCN蛋白半衰期较短，且与低分化肿瘤的发生密切相关，因此FOXR2对MYCN的稳定作用具有重要意义。需重点注意的是，这种翻译后调控机制可在不依赖MYCN扩增的情况下提高MYCN蛋白水平。此外，CNS-NB FOXR2亚型中不存在MYCN扩增，这进一步证实了FOXR2在该类神经母细胞瘤中的关键作用。

髓母细胞瘤：  

  

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，属于WHO IV级胚胎性肿瘤，起源于小脑。它约占所有颅内胚胎性肿瘤的60%，来源于前体细胞或神经干细胞群。髓母细胞瘤具有显著的临床和生物学异质性，诊断高峰年龄为6-8岁，但也可发生于婴幼儿或成人。

髓母细胞瘤分为四个分子亚型：WNT-MB、SHH-MB、3组和4组，其中后两个亚型也被称为非WNT/非SHH亚型。每个亚型根据其基因和分子特征表现出不同的预后，其中3组和4组是临床治疗中挑战最大的亚型。MYCN高水平扩增被认为是该肿瘤中最常见且具有重要临床意义的基因变异。

在小脑发育过程中，MYCN对前体细胞的增殖和成熟具有关键调控作用，因此在正常和异常发育的调控中均扮演核心角色。其作用在发育早期尤为重要：MYCN作为SHH信号通路的下游分子发挥功能，而SHH是一种细胞外信号分子，对发育中大脑的生长调控和分化至关重要。SHH信号通路通过直接上调MYCN的表达，成为小脑颗粒细胞前体（GCPs）增殖的主要驱动因素。具体而言，SHH通过抑制GSK-3β来阻止MYCN蛋白的失稳及后续的蛋白酶体降解，从而实现MYCN的上调（图4B）。大多数SHH-MB病例均由GCPs失控增殖引起。在正常发育过程中，MYCN的表达受到严格调控：在前体细胞中表达水平较高，随后下调以确保细胞周期停滞，进而促进细胞分化和成熟。

在髓母细胞瘤各亚型中，SHH-MB亚型的特征最为明确。该亚型患者常出现2号染色体增益（2号染色体上携带MYCN基因），约7%的病例因此发生MYCN扩增。当MYCN扩增患者同时存在TP53突变时，预后会显著恶化。Schwalbe等人还证实了MYCN水平相关的临床生物学异质性的重要性，研究指出，无论接受何种治疗，携带SHH-MYCN扩增且TP53突变的髓母细胞瘤患者，或MYC扩增的极高危患者，其生存率均极低。这一发现凸显了开发新型治疗方案的迫切需求。

3组髓母细胞瘤的特征是MYC高水平扩增，约17%的病例中可检测到该扩增。是否存在这种扩增是患者分层的重要依据，且与预后密切相关。部分3组髓母细胞瘤具有一个独特特征：存在涉及MYC与浆细胞瘤变异易位1（PVT1）的基因融合。PVT1是一种长链非编码RNA，与多种人类癌症相关。PVT1基因融合与染色体8q24区的染色体裂解和MYC扩增相关，进一步促进肿瘤进展。

除MYCN扩增外，17p染色体缺失也被确认为髓母细胞瘤患者生存率低的重要预测因素。若患者同时存在MYCN扩增和17p染色体缺失，其生存结局会更差，尤其是3岁以下的患儿。有趣的是，在神经母细胞瘤中，MYCN扩增与17q染色体增益相关。

进一步研究强调了转录后调控在MYC驱动型髓母细胞瘤细胞中的作用。研究发现，蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）可与MYC/MYCN蛋白相互作用，保护其免受降解。沉默PRMT5可导致MYCN水平降低并抑制肿瘤细胞生长，这提示PRMT5抑制剂有望成为治疗MYC/MYCN驱动型髓母细胞瘤的潜在药物。

高级别胶质瘤：  

  

儿童高级别胶质瘤（pHGGs）是一组具有侵袭性的CNS肿瘤，约占儿童CNS恶性肿瘤的17%。尽管在组织学上与成人胶质母细胞瘤相似，但儿童高级别胶质瘤具有异质性，表现出独特的基因、表观遗传变异及分子特征。在儿童高级别胶质瘤已发现的基因变异中，MYCN扩增是部分高侵袭性肿瘤的关键驱动因素。根据IDH基因和组蛋白H3突变情况，儿童高级别胶质瘤可分为不同分子亚型，包括IDH野生型、IDH突变型、H3.3/H3.1 K27突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG，又称弥漫性内生性脑桥胶质瘤DIPG）以及H3.3 G34R/V突变型胶质瘤。其中，主要起源于大脑半球的H3.3 G34突变亚型表现出MYCN上调；具体而言，H3.3 G34V突变可能通过组蛋白H3K36me3标记上调MYCN的表达。

既不携带组蛋白H3突变也不携带IDH1突变的肿瘤（H3/IDH1-WT）占儿童高级别胶质瘤的50%，这促使了新分子亚型的发现，而MYCN扩增在这些新亚型中发挥关键作用。脑桥胶质瘤可分为三个分子亚型：H3K27M突变型、MYCN扩增型和MYCN沉默型。值得注意的是，携带H3K27M突变的肿瘤发生MYCN扩增的可能性显著降低，而MYCN扩增型肿瘤则维持H3K27me3标记。MYCN扩增型儿童高级别胶质瘤具有独特的临床和分子特征：与其他儿童高级别胶质瘤相比，其患者中位年龄显著更低（9岁）；肿瘤主要位于大脑半球，且略微倾向于累及颞叶。该亚型的其他特征还包括高甲基化、高级别组织学特征，以及2p染色体裂解（可导致MYCN和ID2基因反复高水平扩增）。全外显子测序发现ID2基因常与MYCN共扩增，而ID2基因与胶质瘤发生相关，这提示MYCN与ID2之间可能存在相互作用。有研究认为，ID2可能作为MYCN的效应因子，促进肿瘤的发生和维持。有趣的是，ID2在H3K27M突变型胶质瘤中也存在过表达，这提示不同亚型的胶质瘤可能存在共同的致癌通路。

不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤：  

  

不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（ATRT）是一种罕见且具有侵袭性的CNS胚胎性肿瘤，主要影响婴幼儿。这类肿瘤的特征是SMARCB1基因失活——SMARCB1是一种在染色质重塑中起重要作用的抑癌基因。分子研究表明，不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤可分为3个亚型。

ATRT-SHH亚型的显著特征是MYCN及SHH信号通路关键组件的上调。在该亚型中，SMARCB1基因缺失会导致MYCN和SHH通路基因的活性增强，进而驱动肿瘤细胞的生长和存活。MYCN的高表达还能促进肿瘤细胞的代谢适应，使其能够维持快速分裂并逃避凋亡机制。

目前，MYCN过表达在ATRT-SHH亚型中的临床意义仍在研究中。研究显示，MYCN可调控神经前体细胞的增殖和分化，这可能与ATRT-SHH亚型肿瘤中观察到的神经元样转录谱相关。基因富集分析表明，与其他亚型相比，ATRT-SHH亚型（也称为1组ATRT）中与神经元发育和轴突导向相关的基因表达上调，这提示该亚型可能起源于特定的神经前体细胞。

鉴于MYCN的致癌作用，它有望成为ATRT-SHH亚型的潜在治疗靶点。此外，MYCN与SHH信号通路的相互作用提示，可能存在联合靶向SHH/MYCN的治疗策略，类似用于SHH亚型髓母细胞瘤的治疗方案。

其他儿童脑肿瘤及非脑肿瘤：  

  

松果体母细胞瘤（PB）是一种罕见的侵袭性松果体区肿瘤。尽管关于松果体母细胞瘤中MYCN扩增的研究较少，但已有研究表明，即使不存在基因扩增，该肿瘤亚型中MYCN也可能高表达。Kees等人从一名8个月大的患者中建立了两株松果体母细胞瘤细胞系（PER-452和PER-453）。尽管这两株细胞系未检测到MYCN基因扩增，但其MYCN表达水平可与MYCN扩增200倍的细胞相当。该研究表明，MYCN驱动的致癌作用不仅依赖于基因扩增，还可能依赖于转录和翻译后调控。此外，这些细胞系为深入探索松果体母细胞瘤的分子驱动机制提供了宝贵的研究模型。未来研究可进一步探索MYCN表达升高的分子机制，如表观遗传修饰、转录因子参与或RNA及蛋白质稳定性改变等。近期研究通过对松果体母细胞瘤的批量肿瘤DNA甲基化和突变图谱分析，发现了该肿瘤的四个亚型。有趣的是，PB MYC/FOXR2亚型的特征是FOXR2过表达，而FOXR2可结合并稳定MYCN蛋白。

近期研究发现，MYCN扩增是儿童侵袭性脊髓室管膜瘤的关键驱动因素。一项针对13例病例的分析确定了一个独特的分子亚型——伴MYCN扩增的脊髓室管膜瘤（SP-EPN-MYCN），该亚型所有患者均存在MYCN扩增。尽管接受了强化治疗，SP-EPN-MYCN亚型患者的预后仍显著较差：中位无进展生存期为17个月，总生存期为87个月，充分体现了该亚型的侵袭性。此外，另一项研究报道了一名12岁男性脊髓室管膜瘤患者携带MYC扩增。DNA甲基化分析显示该肿瘤属于SP-EPN-MYCN亚型，这提示MYC与MYCN可能具有相似的功能。这些发现凸显了分子诊断在识别儿童高危室管膜瘤亚型中的重要性。其他存在MYCN变异的儿童脑肿瘤详见表1。

表1

儿童脑肿瘤中MYCN的临床意义及靶向治疗策略

近年来，针对MYCN在儿童脑肿瘤（包括神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、高级别胶质瘤、不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、室管膜瘤及松果体母细胞瘤）中的靶向治疗研究面临诸多挑战。由于MYCN蛋白结构特殊——其DNA结合结构域由两个α螺旋构成，缺乏明显的小分子结合表面，研发一种能通过血脑屏障且特异性靶向MYCN的药物对研究人员而言难度极大。此外，该蛋白复杂的调控网络、核定位特性、未明确的拓扑结构、耐药机制、极少的疏水域以及对健康细胞转录过程的潜在影响，进一步加剧了靶向难度，因此MYCN被称为“不可成药”靶点。然而，尽管直接靶向MYCN存在困难，近期研究已开发出多种间接抑制策略，包括利用小分子阻断上游调控因子、抑制转录过程或破坏下游相互作用等。

靶向BET：  

  

溴结构域和超末端结构域（BET）抑制剂（如BRD4抑制剂）通过间接抑制MYCN表达，成为儿童肿瘤治疗的潜在方案。BET蛋白包含两个溴结构域（BD1和BD2），可通过结合乙酰化组蛋白（尤其位于超级增强子区域的组蛋白），促进MYCN及其靶基因的转录（图5A）。

图5

BMS-986378是一种BRD4抑制剂，目前已开展针对MYCN扩增相关儿童肿瘤的临床试验（NCT03936465）（见表2）。该试验纳入了41例年龄≤21岁、经标准治疗无效且伴有MYCN扩增的儿童实体瘤患者。这项干预性研究的Ⅰ期试验于2019年9月启动，2024年3月完成，但截至目前尚未公布结果。需注意的是，该试验排除了CNS肿瘤患者，因此BMS-986378对MYCN过表达儿童脑肿瘤的疗效仍不明确。

表2

JQ1是另一种BRD4抑制剂，属于小分子药物，可抑制BRD4与基因组的结合，从而阻止细胞增殖。JQ1由一个三唑环组成，这使得它可以通过氢键存在于乙酰化赖氨酸结合位点内。临床前研究显示，JQ1与极光激酶A（Aurora-A）抑制剂阿立塞替（Alisertib）联合使用时，在神经母细胞瘤模型中展现出显著的抗肿瘤协同效应。然而，BET抑制剂的临床应用受限于剂量限制性副作用，包括3-4级血小板减少症、疲劳、恶心、呕吐及腹泻等。

MZ1是基于JQ1设计的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）。MZ1可与BRD4蛋白结合，并招募E3泛素连接酶促进BRD4降解。体外临床前研究表明，MZ1能降低肿瘤生长速率，部分情况下可诱导肿瘤细胞凋亡；小鼠模型研究进一步显示，MZ1可完全阻断MYCN下游通路及MAPK信号通路。作为一种相对新型的药物，MZ1在靶向MYCN方面具有巨大潜力。

由于单药疗法存在局限性，针对MYCN 基因扩增肿瘤的联合治疗方案已受到研究。一项临床前研究考察了 JQ1（BRD4 抑制剂）和阿立塞替（AURKA 抑制剂）在 MYCN 基因扩增的神经母细胞瘤细胞系和小鼠模型中的协同作用。研究结果表明，JQ1/阿利塞替联合用药比单独使用任何一种药物更有效地延长生存期。尽管这些有希望的结果促使建议开展进一步的临床研究，但临床试验尚未进行。

BRD4 抑制剂也已与诸如 CDK7 抑制剂等其他药物联合使用进行了探索。近期研究显示，新型共价 CDK7 抑制剂 YKL-5-124 与 JQ1 联合使用，在体外诱导了协同细胞毒性，并在源自患者的神经母细胞瘤异种移植模型中显著抑制了肿瘤生长。

靶向极光激酶A及其他MYCN稳定蛋白：  

  

抑制负责MYCN蛋白稳定的激酶是一种潜在治疗策略。极光激酶A（AurA）主要定位于细胞核，在细胞周期M期发挥作用，可促进细胞增殖，且与神经母细胞瘤患者的不良预后相关。AurA能与MYCN结合并阻止其降解，因此抑制AurA成为降低MYCN水平的重要研究方向。在MYCN扩增的神经母细胞瘤细胞系中，通过siRNA敲低AurA可显著降低MYCN蛋白水平并抑制细胞活力。

阿利塞替（MLN8237）是一种合成药物，可阻止AurA与MYCN蛋白相互作用（图5B）。儿童肿瘤协作组开展了一项Ⅱ期临床试验（NCT01154816），评估阿利塞替在复发难治性神经母细胞瘤儿童患者中的疗效和安全性。该试验的开展基于此前临床前研究的结果——MLN8237可在小鼠模型中抑制神经母细胞瘤生长。然而，尽管阿利塞替在临床前模型中表现出活性，且药代动力学-药效学关系明确，但Ⅱ期试验中儿童和青少年患者的客观缓解率不足5%。此外，该药物还具有显著毒性，13%的患者出现剂量限制性效应（包括骨髓抑制），最常见的3-4级毒性反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症（见表2）。

EZH2是另一种可稳定MYCN的蛋白。近期一项研究探索了EZH2抑制剂与PARP抑制剂联合治疗MYC扩增髓母细胞瘤的效果。PARP抑制剂是一类已知的抗癌药物，可阻断PARP介导的单链DNA断裂修复。研究发现，抑制EZH2可显著增强MYC扩增髓母细胞瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。

靶向CDK：  

  

降低MYCN水平的另一种策略是靶向细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7），以干扰神经母细胞瘤细胞中扩增MYCN的转录。共价CDK7抑制剂THZ1可有效下调MYCN表达，并在高危神经母细胞瘤小鼠模型中实现显著肿瘤消退，且无全身毒性或脱靶效应。这种治疗的选择性源于其对超级增强子相关基因（包括MYCN及其他致癌驱动因子）的优先下调作用。这些发现表明，通过选择性靶向肿瘤细胞中维持全局转录扩增的机制，CDK7抑制剂有望成为治疗MYCN驱动型癌症的有效策略。

讨 论

MYCN癌基因在神经发育过程中至关重要。MYCN的异常表达通过调控参与神经元增殖和分化的关键基因，促进多种儿童胚胎性及非胚胎性脑肿瘤的发生发展。

除在肿瘤发生中的作用外，MYCN扩增还是患者分层的关键因素——高危患者通常表现出更高的MYCN水平；同时，MYCN也可作为潜在的预后生物标志物，为风险评估和治疗决策提供依据。尽管靶向MYCN仍面临巨大挑战，但目前已探索出多种潜在治疗策略，包括MYCN去稳定化（如Aurora-A激酶抑制剂）、表观遗传调控（如BET抑制剂）及全局转录扩增抑制（如CDK7抑制剂），这些策略均显示出干扰肿瘤发生的潜力。

目前，研究人员在阐明MYCN在肿瘤发生中的作用方面已取得显著进展，但MYCN复杂的调控网络、核定位特性及其他因素使其成为极具挑战性的治疗靶点。建立临床前模型对于测试新疗法和探索耐药机制至关重要。未来研究应聚焦于明确MYCN扩增肿瘤的脆弱性，以开发个性化治疗方案；同时，需重点关注MYCN调控通路的靶向治疗，并探索新型联合疗法，以改善临床预后。

尽管研究人员已致力于通过降低MYCN水平来改善包括儿童脑肿瘤在内的多种癌症的预后，但仍需进一步研究以优化治疗策略，提高MYCN扩增肿瘤患者的生存率。

“脑肿瘤460基因检测”项目，面向胶质瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤等原发性中枢神经系统肿瘤患者，检测包括MYCN在内的460个基因变异，用于辅助分子分型，预后评估，预测可能获益的靶向、免疫（包括MSI和TMB）、化疗药物，提示肿瘤遗传风险。“MYCN基因扩增检测”项目，基于FISH平台，样本类型为4-5张厚度4微米防脱切片(烤片、挂胶)，报告周期为5个自然日。

参考文献：

Fernandez Garcia A, Jackson J, Iyer P, Oliver EG, Funato K. MYCN as an oncogene in pediatric brain tumors. Front Oncol. 2025;15:1584978. Published 2025 Apr 29. doi:10.3389/fonc.2025.1584978

Tags： 这些儿童脑肿瘤需关注MYCN变异，指导风险分层和治疗决策