01病例介绍

患者：江**，女，54岁

乙状结肠癌术后4年余，双肺转移3年余

既往史：无

ECOG PS 1分

2019.11因“反复下腹痛5月余，加剧1月余”求诊我院，“乙状结肠癌”诊断明确

2019.11.29行“腹腔镜下乙状结肠切除术”

术后病理：（左半结肠）溃疡型中分化管状腺癌，浸润浆膜下层，小灶紧邻浆膜层，未见明显神经侵犯及脉管内瘤栓。送检“上切端”、“下切端”净。送检淋巴结未见转移癌，具体数目如下：肠旁LN0/12，“左半结肠动脉旁LN”0/1,“肠系膜下动脉根部LN”0/4

术后诊断：乙状结肠癌（pT3N0M0,IIA期）

2019.12.27-2020.05.09术后行4周期“Capeox”方案化疗

2021.01.24复查CT：

双肺多发结节影，较前增多增大，考虑转移瘤

2021.02.02行“VATS右中、下肺楔形切除术”

术后病理：（右中肺结节）、（右下肺结节）镜下见多个腺癌结节，结合免疫组化结果及临床提供的病史符合转移性腺癌，肠源性。

免疫组化结果：CDX-2、Villin、SATB2阳性，CK20部分阳性，CK7、TTF-1、NapsinA、SP-B阴性。

基因检测：KRAS突变，APC突变，TP53突变。

NRAS、BRAF野生型，her-2（-），MSS

末次入院查体

ECOG PS 1分。神志清楚，发育正常，营养中等，双侧锁骨上未触及肿大淋巴结，胸廓对称无畸形，肋间隙正常。呼吸平稳，胸壁无静脉曲张，无胸骨压痛。双侧呼吸运动均称，双侧触觉语颤对称，叩诊清音，双肺呼吸音粗，均未闻及干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。肺下界于锁骨中线、腋中线和肩胛下角线分别为6、8、10肋间，未见异常。心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/分。双下肢无浮肿。

诊断：

乙状结肠腺癌术后伴双肺转移（IV期）

前上纵隔结节影，胸腺瘤？

肝脏多发小囊肿

颈椎间盘突出

C6、T2、T4椎体内血管瘤

颈椎退行性改变

一线治疗：

2021.03.10-2021.08.20行12周期“贝伐单抗+FOLFIRI”一线姑息化疗，7、11周期疗效评估SD（5月）

2021.09.04-2022.01.15行7周期“贝伐珠单抗+卡培他滨”维持治疗。2、6周期后评估增大的“SD”（4月）

二线治疗：

2022.2.07-2022.02.23因手足综合症难以耐受，且疗效欠佳，改行3周期“贝伐珠单抗+FOLFOX”方案（1.5月）

第3周期化疗期间出现“奥沙利铂”过敏，改“伊立替康280mg”静滴。3周期后复查评估“SD”

2022.03.25-2022.06.14行第2-7周期“贝伐单抗+FOLFIRI”方案化疗

2周期后复查评估“SD”（3月）

7周期后复查评估“PD”

三线治疗：

2022.06开始口服“呋喹替尼3mg d1-21;q4w+TAS102 30mg/m2 bid d1-5 q2w”方案至今（23月）

定期复查评估“SD”（末次时间“2024.03）

影像复查：

2021.01.22基线 

2021.01.22 

2021.08.23

2022.06.16

2022.08.31

2022.11.29

2023.10.11

2023.12.12

2024.03.12

02 病例讨论

问题：下一步如何治疗？西达本胺（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）+贝伐单抗+PD-1?

北京大学肿瘤医院云南医院-放射科-谭静：对于双肺的多发结节，我们在初诊的时候要给予足够的重视，后期要定期规律观察。尤其是面对小于5毫米的结节，虽然它很小，但首诊的时候不能掉以轻心，要观察它后期是否有变化，提示临床给予足够的重视。这个病例后续每三个月都有认真做一次胸部影像评估。而根据影像资料，一程治疗结束后，双肺多发结节缩小，但从2022年6月开始，病灶又开始增大，这个时候除了关注双肺情况外，全身的影像评估也必不可少。后续的影像评估还要继续关注双肺及其他脏器，比如容易转移的肝脏、淋巴结以及原发灶。患者双肺的多程CT评估印证了这个肺转移是一个惰性转移。我们可以从展示的影像看到它虽然是增大的SD，但是它增大的速度实际上是比较缓慢的。

北京大学肿瘤医院云南医院-结直肠外科-蔡昕怡：2021年1月CT提示患者出现了双肺多发转移后，做了右中下肺的楔形切除，楔形切除是微创手术，考虑是为了取材看病变的性质和是否为肠道转移，做基因检测。后线鉴于多发结节的情况，一般不考虑外科手术。

北京大学肿瘤医院云南医院-放射治疗科-鞠云鹤：目前没有放疗介入的指征。病人现在更多的问题是在肺的转移灶上，如果患者在未来出现转归，可能都缩小，也可能部分缩小，部分增大，出现异质性的改变，而如果部分增大的肺转移灶全身治疗效果不佳的话，可以适当的时机介入局部治疗是，比如采用SBRT放疗，或者考虑射频消融、微波消融。

北京大学肿瘤医院云南医院-消化肿瘤内科-李蓉：患者术后病理分期Ⅱa期，进行了4周期的Capeox方案化疗，建议补充错配修复蛋白状态等高危因素，使术后化疗的依据在这个资料当中显示的更充分。还希望能附上CEA和CA199的动态监测和变化，这对于结直肠的治疗也是非常重要的。

晚期结直肠肠癌肺转移的治疗的是非常规范，遵循指南的，鉴于KRAS突变，进行了贝伐珠单抗联合双药的一线治疗，二线维持治疗的时候应用奥沙利铂发生过敏，其实从我们团队的经验来看，奥沙利铂过敏可能要进行一个慎重的分析鉴别，有时候它可能只是速度过快造成的输液反应，毕竟奥沙利博是一个非常重要的内科武器，舍弃掉的话未免可惜，当然如果确实是过敏，贵团队也发挥了一个药尽其用的内科原则，重新应用回贝伐珠单抗联合FOLFIRI这个方案我觉得可以的。再之后进入三线治疗，选用了呋喹替尼+TAS102也是非常好的。

去年公布的SUNLIGHT研究表明，这类患者既往一线二线都应用了贝伐珠单抗，如果在三线继续应用贝伐珠单抗联合TAS 102这个方案，由于贝伐珠单抗应用时间过长，可能会产生药物耐受，其降低死亡风险就较没有应用过的使58%相比24%，也就是它不能够很好地发挥作用，所以贵团队换用了小分子的抗血管生成的呋喹替尼，这点我们也是非常同意的。不过我们团队也有可能选用呋喹替尼联合pd-1抑制剂或者是REGONIVO的模式、“幸福”组合（呋喹替尼联合信迪利单抗）来进行尝试，因为单纯的肺转移MSS患者可能会是免疫获益的人群。基于一些临床研究的话，我们可能会在病人体能状态比较好、免疫状态也比较好的情况下会选择小分子的TKI联合TAS 102再加上免疫检查点抑制剂，这样患者获益可能会更好。

病人资料显示KRAS突变，现在有新的临床研究在探索晚期转移性结直肠癌针对G12C-索托拉西布以及G12D靶点药物，精确到位点可以在后线的布局给患者的精准治疗提供指导。而根据今年指南的更新，可以考虑再加做基因检测，了解比如POLE/POLD1这些基因的状态，来明确指导下一步的治疗。贵团队提到的组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合贝伐珠单抗联合化疗的这个方案在公布的临床试验的数据来看是非常好的，特别是加上贝伐珠单抗，同时使用抗血管生成药物，再联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的话，才能发挥更好的作用，这可能跟前期的药理作用有关，可以推荐患者入组临床实验。当然如果患者体能状态比较良好，也可以重启前线的有效的方案，因为肠癌的后线生存期较长，一些方只要有效，按照我们的理念也可以进行反复的使用。

03 MDT小结

患者近两年每三个月做一次随访观察，可以看到结节基本是稳定的，但也有略微缓慢地较前变大。目前患者非常满意现在的一个治疗的方式，一方面经济情况可以接受，另一方面副作用能耐受，没有明显的不舒服，吃药也十分方便，不影响生活质量，平时也都经常去跳广场舞，随访打电话过去经常很忙。

余仙 述评

重庆大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心

总体上病例治疗还是很规范，遵照指南的。我们面临的主要问题是结直肠癌的肺转移到目前为止也没有明确的指南，而肺转移有一个很大的特点是进展相对比较缓慢，我们有时会遇到窘境，就是我们把所有的药都用完在病人身上了，病人状态还很好，这个时候我们都不知道后面用什么药了。

就手术而言，如果患者多发肺转移，肺切除的指征和获益可能会相对较小。可能做一个PET CT来准确定性肺结节，这样相对比较集中的一些转移结节可能做手术的指征会更强一些。

十分认同贵院的各线治疗方案，TAS102和呋喹替尼，瑞戈非尼在指南上是三线的选择。SUNLIGHT研究TAS102+贝伐珠单抗，TAS102+瑞戈非尼研究在临床上也在探索，比单一应用瑞戈非尼效果会更好，OS会更长。

患者是MSS型的病例，后线治疗中可以做NGS二代测序来获取更多的信息，比如MSI/MMR状态，POLE/POLD1，NTRK这些很少见的一些突变。

对于肺转移的问题，可能药物没有做到有效的控制时，可以采用射频消融。放疗还可以激发免疫系统，如果后续出现进展，我觉得也是可以选择放疗的。

如果没有出现第二个继发转移灶的话，其实是可以把它当作一个慢性病，按打持久战的一个策略做治疗。后续临床上要注意可能观察到第二个部位的转移，尤其是脑转移或者肝转移。

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