BCMA CAR-T五年随访

CAR-T是复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）卓具前景的治疗策略之一，但其长期疗效和安全性的报道有限。近日《Clinical Cancer Research》发表了上海长征医院血液科杜鹃教授团队BCMA CAR-T(HDS269B)治疗49例RRMM（其中20例ECOG=3-4分）的最新随访结果。早在2022年该团队于《AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY》发表的一项I/II期研究的报道：BCMA CAR-T细胞治疗RRMM的总缓解率（ORR）高达77%，完全缓解率（CR）为47%，证实体能状态较差的患者也能从CAR-T治疗中获益。本报道中位随访时间59.0个月，是继此前研究的延伸更新。此外，作者还重点探索了影响长期结局的因素。

研究结果

该研究为开放标签、多中心、单臂、非随机I/II期研究，纳入既往≥3线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的RRMM患者共49例，给予BCMA CAR-T细胞产品HDS269B治疗。清淋方案为环磷酰胺+氟达拉滨，输注剂量为9×10⁶ CAR阳性活T细胞/kg(±15%)。

患者特征

49例RRMM患者接受清淋和CAR-T细胞输注，其中20例（40.82%）在入组时体能状态较差（ECOG 3-4分）。42.86%存在高危细胞遗传学特征，63.27%接受过≥4线治疗，输注时79.59%呈疾病进展。体能状态较差患者中，30%存在髓外病变（EMD），45%存在高危细胞遗传学，70%接受过≥4线治疗，80%在末线治疗后进展。

IMWG缓解

中位随访59.0个月，ORR为77.55%，严格意义的完全缓解（sCR）率为24.49%，完全缓解（CR）率为24.49%，非常好的部分缓解（VGPR）率为16.33%，部分缓解（PR）率为12.24%（表1）。且ECOG评分不同的患者中ORR也相似，ECOG 0–2分患者为79.31%，ECOG 3-4分患者为75%（P=0.72）。

治疗结局

中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为9.5个月和20.0个月（图1A,B），5年PFS率和OS率分别为21.3%和31.4%（表1）。ECOG 0–2分和3-4分患者的中位PFS分别为11.0个月和4.0个月（P=0.18，图1C），中位OS分别为41.8和10.5个月（P=0.015，图1D）。

既往≥4线治疗的患者相对于<4线治疗的患者，PFS和OS均较短(PFS：P=0.012；OS：P=0.0049；图2A-B)。

EMD极具侵袭性，该研究中11例患者入组时存在EMD。虽然有、无EMD患者的ORR分别为64%和82%，但存在EMD患者的中位PFS和OS均显著短于无EMD患者（PFS：3.0个月vs 10.5个月，P=0.06；OS：5.0个月 vs 24.0个月，P=0.03；图2C-D）。

在对比回输6个月时结果，能够获得CR/sCR患者的PFS和OS显著长于未达到CR的患者(PFS：P=0.04；OS：P=0.02)，而3个月和12个月时具有类似趋势。

MRD与PFS、OS有良好的相关性，能合理预测MM的预后和临床获益。基于此， MRD有望获FDA认可，成为MM领域新疗法加速批准上市的新替代终点。本研究中，22例患者在输注后D+28具有MRD数据，其中14例获得MRD阴性（10^-4），包括1例sCR，2例CR，3例VGPR和8例PR患者。D+28时MRD阴性患者的PFS和OS显著长于MRD阳性患者（图3A,B），证实早期MRD状态在预测疾病进展和生存结局方面具有关键作用。此外，检测3个月和6个月时的MRD状态也具有类似作用（图3C-F）。

至峰浓度中位时间(Tmax)为11天，28天后CAR-T细胞增殖显著下降。CAR-T细胞扩增与临床结局之间存在显著关联。≥PR患者较未达到PR的患者CAR-T细胞峰值更高（图4A），且输注后5年仍未进展的患者的CAR-T细胞扩增峰值也高于进展患者（图4B），此外，OS较长的患者峰值CAR-T拷贝数也更高（图4C）。再进一步评估CAR-T细胞持续≥6个月(n=21)、≥12个月(n=14)、≥24个月(n=8)和≥36个月(n=2)的影响，CAR-T细胞持续存在的患者与血液中未检测到CAR-T细胞的患者相比，PFS和OS均显著改善，从而证实CAR-T细胞持续存在作为长期治疗成功的预测指标的潜力。

安全性

长期随访期间耐受性良好，毒性特征与既往报道一致。总的来说，100%的患者发生至少一起不良事件（AE）。最常见的长期（28天后）≥3级AE为血液学不良事件，包括中性粒细胞减少(38.8%，19/49)、贫血(40.8%，20/49)、血小板减少(30.6%，15/49)和淋巴细胞减少(26.5%，13/49)。未观察到第二原发恶性肿瘤或迟发性免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。

PFS的预测因素

HDS269B在RRMM患者中显示出显著疗效，但长期结局存在差异，因此作者根据PFS对患者进行分类：<6个月(n=20)、≥12个月(n=20)、≥24个月(n=15)、≥36个月(n=10)、≥48个月(n=9)和≥60个月(n=4)。值得注意的是，PFS <6个月的患者中有70%接受过≥4线治疗，而PFS≥48个月的患者中仅为22%。

在单因素Cox回归分析中，既往≥4线治疗和CAR-T细胞持续≥6个月是PFS的显著预测因素，既往≥4线治疗患者的PFS显著差于<4线治疗的患者(7.50 vs 21.0个月；HR=2.372，P=0.017；图2A)。但多因素Cox回归分析仅发现CAR-T细胞持续≥6个月是PFS的独立预测因素。

OS的预测因素

根据OS对患者进行分类：<6个月(n=11)、≥12个月(n=30)、≥24个月(n=21)、≥36个月(n=18)、≥48个月(n=15)和≥60个月(n=7)。OS<6个月的患者中EMD显著高于≥60个月的患者（55% vs. 0%，P=0.017），且OS<6个月的患者中有91%接受过≥4线治疗，而≥60个月患者中为29%。

在单因素Cox回归分析中，ECOG 3–4 (HR=2.35，P=0.02)、EMD (HR=2.32，P=0.04)和既往≥4线治疗(HR=3.17，P=0.01)与较短OS相关（图5A），而CAR-T细胞持续≥6个月与较长OS相关(HR=0.18，P<0.01)。多因素分析发现，ECOG 3-4 (HR=3.17，P=0.01)和既往≥4线治疗(HR=2.53，P=0.04)是较短OS的独立预测因素，而CAR-T细胞持续≥6个月与较长OS显著相关(HR=0.15，P<0.01)（图5B）。

总结

本文报告了BCMA CAR-T细胞(HDS269B)治疗49例RRMM患者的5年随访结果，包括体能状态较差的患者(ECOG 3-4分，n=20)，并确定了影响长期结局的因素。中位随访59.0个月，总缓解率为77.55%。中位PFS和OS分别为9.5个月和20.0个月，5年PFS和OS分别为21.3%和34.1%。ECOG 0-2分的患者生存期明显延长，中位PFS为11.0个月，中位OS为41.8个月。早期MRD阴性、更高且持续的CAR-T细胞扩增和无髓外病变与更好的生存结局相关。长期随访中未观察到新的CAR-T细胞治疗相关毒性。重要的是，ECOG 0-2、既往治疗<4线、CAR-T细胞持续≥6个月与更长的生存期独立相关。

该5年长期随访结果强调了BCMA CAR-T细胞(HDS269B)治疗的持续疗效及安全性，特别是在ECOG 0-2患者中，此外既往治疗线数和CAR-T细胞持续≥6个月是重要的独立预测因素。因此，体能状态差并非CAR-T治疗的禁忌，但体能状态好、更早的应用CAR-T细胞治疗对骨髓瘤患者的获益将更多，意味着有必要开展前线的探索和应用。

参考文献

1.Chen D, et al. A five-year follow-up clinical study of the B cell maturation antigen chimeric antigen receptor-T cell therapy HDS269B in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.Clin Cancer Res . 2024 Jun 13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0414.

2.Juan Du,et al.CAR-T cell therapy targeting B cell maturation antigen is effective for relapsed/refractory multiple myeloma, even cases with poor performance status.Am J Hematol . 2022 Apr 29. doi: 10.1002/ajh.26583.

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