最近的证据揭示了系统性红斑狼疮(SLE)的超T滤泡辅助(Tfh)细胞反应；然而，负责高Tfh细胞反应的分子机制以及它们是否导致SLE尚不清楚。

2024年5月17日，南方医科大学李鑫、廉哲雄及加拿大蒙特利尔临床医学研究所顾华共同通讯在Immunity 在线发表题为“Deficiency of CBL and CBLB ubiquitin ligases leads to hyper T follicular helper cell responses and lupus by reducing BCL6 degradation”的研究论文，该研究表明CBL和CBLB泛素连接酶缺乏通过减少BCL6降解导致超T滤泡辅助细胞反应和狼疮。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病。这种疾病是由生发中心(GC)或滤泡外起源的浆细胞(PCs)产生的自身抗体引起的。虽然过去的研究已经发现了几种狼疮致病因子控制B细胞活化和存活的重要作用，但新出现的证据表明，血液循环中T滤泡辅助细胞(Tfh) (cTfh)的增加与SLE的发病密切相关。在Roquin (san/san)和T细胞特异性Est1突变小鼠中，Tfh细胞在发生SLE样疾病中的作用也得到了证实，在前者中，Roquin已被证明通过调节诱导T细胞共刺激物(Icos) mRNA的稳定性来控制Tfh细胞的稳态。然而，在人类SLE中尚未观察到类似的突变。

在正常情况下，Tfh细胞的发育受T细胞受体(TCR)、ICOS和细胞因子受体白介素-6 (IL-6)、IL- 21的信号通路控制，它们共同诱导主转录因子B细胞淋巴瘤6 (BCL6)的表达，调控Tfh细胞的发育和功能。BCL6蛋白的数量也可以通过ICOS信号传导进行转录后调控，ICOS信号传导可使叉头盒蛋白O1 (FOXO1)失活，转录因子介导的BCL6初始转录抑制然而，导致SLE患者Tfh细胞过度发育的分子机制及其是否对SLE的表现起作用尚不清楚。

机理模式图（图源自Immunity ）

Casitas B系淋巴瘤(CBL)和CBLB (CBLs)是CBL家族E3泛素连接酶的两个成员，在人类和小鼠中都是保守的。先前对小鼠的研究表明，CBLs在T细胞和B细胞免疫耐受的控制中起着多余的作用。在人类中，虽然一项人群研究已经确定了CBLB SNP变异与一部分墨西哥SLE患者之间的相关性，但尚不清楚这些变异是否会影响CBLB功能，以及CBLs功能障碍是否会导致Tfh细胞异常发育和SLE。

该研究发现CD4⁺ T细胞中CBLs的同时表达受损是SLE患者共有的一个普遍特征。研究发现SLE患者在CD4⁺ T细胞中下调泛素连接酶，casitas B-lineage lymphoma (CBL)和CBLB (CBLs)。T细胞特异性CBLs缺陷小鼠出现了高Tfh细胞反应和SLE，而在突变小鼠中阻断Tfh细胞发育足以预防SLE。ICOS在SLE Tfh细胞中上调，其信号通过伴侣介导的自噬(CMA)减弱BCL6的降解而增加BCL6。相反，CBLs通过泛素化ICOS抑制BCL6的表达。阻断BCL6的降解足以增强Tfh细胞的反应。因此，CBLs表达受损是SLE患者共有的普遍风险特征，并导致Tfh细胞反应过高和SLE。ICOS-CBLs轴可能是治疗SLE的靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00228-0

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