法布雷病（Fabry disease）是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，因位于Xq22.1的GLA基因突变，导致其编码的α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，使得代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（Lyso-GL-3）在肾脏、心脏、神经、皮肤等大量贮积，从而导致神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多种脏器的临床表现（图1）^【1】。

图1-法布雷病受累部位临床表现

法布雷病按临床表现可分为经典型和迟发型（图2），迟发性的发病率可达经典型的10倍以上。研究显示，目前国内诊断为法布雷病的患者中66.1%男性患者为经典型，75%女性患者为迟发型^【1】。

图2-法布雷病临床分型

 

法布雷病患者多在青少年时期出现症状，并随病程进展而逐渐加重。后期主要累及心脏和肾脏等器官，病情严重者可因心力衰竭或终末期肾病而导致死亡。男性患者预期寿命减少约15~20年，女性患者减少约6~10年^【1】。

早诊早治是改善法布雷病患者预后的关键

由于法布雷病缺乏特异性症状，因此很容易出现漏诊、误诊的情况。调查显示，法布雷病患者从出现症状到明确诊断的平均时间为14.8年，最长可达几十年^【1】。因此，尽早确诊，及时治疗是改善法布雷病患者预后的关键。

谈及尽早确诊，就不得不提到特殊人群筛查了。对特殊人群的筛查是提高法布雷病诊断率的有效措施，筛查策略一般为家系筛查、高危人群筛查和新生儿筛查。其中，高危人群筛查是最重要的策略，主要聚焦于心脏和肾脏高危疾病人群的筛查^【1】。通常建议使用干血纸片法（DBS）检测高危人群的α-Gal A活性及Lyso-GL-3水平。

Ø 高危心脏疾病：左心室肥厚、肥厚型心肌病

Ø 高危肾脏疾病：慢性肾脏病、透析

数据显示，我国终末期肾衰竭透析患者中法布雷病的患病率为0.12%。美国心脏病（含左心室肥厚和肥厚性心肌病）患者中法布雷病的患病率男性为0.94%，女性为0.90%；血液透析患者中男性为0.21%，女性为0.15%；肾移植患者中男性为0.25%，女性为0^【1】。

此外，当可疑患者出现典型红旗征时也需及时送检干血纸片(DBS)^【2】

Ø 心脏红旗征：不明原因左心室肥厚/肥厚型心肌病/心功能不全

Ø 肾脏红旗征：肾活检电镜显示髓样小体或斑马小体

肾活检电镜：髓样小体或斑马小体

胞质内呈圆形或卵圆形、同心多层状，类似洋葱皮或髓鞘结构，即髓样小体或斑马小体

Huang X, Zhang R. N Engl J Med. 2020;383(1):e2.

Ø 其他器官红旗征：1）不明原因的TIA或早发性脑卒中；2）烧灼样肢端疼痛；3）少汗或无汗；4）听力受损或耳鸣；5）皮肤血管角质瘤；6）角膜涡状浑浊。

皮肤视诊：血管角质瘤

突出皮肤表面的鲜红色或紫红色丘疹，多分布于“坐浴区”

眼科裂隙灯：角膜涡状混浊

角膜沉积物形成的浅金棕色的轮形图案

（也可用手电照射角膜检查）

DBS在法布雷病检测中的便利性

法布雷病的常用实验室检测方法有4种^【1】：

1． α-Gal A活性检测：简单快捷，样本多为外周血白细胞、血浆、DBS等；但对女性患者的局限性较大，仍需结合基因检测、底物及衍生物水平来明确诊断。

2． 基因检测：是诊断的重要检测手段，可提取外周血、DBS样本或头发毛囊等组织的DNA。除明确诊断外，还能确定基因突变类型协助判断临床表型。基因突变数据库中，已报道近1000种GLA突变，经典型常见无义突变、剪切突变和大多数移码突变，迟发型常见错义突变和罕见剪切突变。但仅有80%左右患者可检测到致病基因突变或良性基因突变。

3． 生物标志物检测

1） 血浆GL-3水平：主要用于男性的诊断，对女性诊断的意义有限。

2） 血浆Lyso-GL-3水平：敏感度比GL-3更高，且与临床表型有良好相关性，其水平的显著升高有助于区分经典型和迟发型。对男性患者，可监测疾病严重度和进展；对女性患者，诊断的敏感度高于α-Gal A活性检测，但假阳性率偏高。

在这些检测中，最常用的样本形式均为干血纸片（DBS），其优越性主要体现在两点^【3】

1. 样本稳定性

Ø 由于生物材料与滤纸基质结合，干燥过程中去除了蛋白酶或核酸酶发挥作用所需的水分，DBS能够保证样品中DNA、RNA或蛋白质的稳定性

Ø 样本在室温下可保存84天，在45 °C 的高温下可储存3天，减少样本在采集、运输、检测过程中的可能破坏

2. 采样简便

Ø 无需离心、冷冻，常温运输和储存，简化院内工作流程

Ø 无分离机的科室也能送检，提升消化、急诊科室的检测技术可及性

参考文献：

【1】 中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）；

【2】 Moiseev, S.; et al. Nephron 2019, 141, 249‒255.

【3】 遗传性血管性水肿高危患者(HAE DBS）筛查公益项目

【4】 Zarate YA_2008_Fabry’s disease_Lancet

【5】 Koh S_2019_Quantitative evaluation of visual function in patients with cornea verticillata associate

 

如遇到疑似患者，添加微信领取采血包免费安排送检

Tags： 护心佑肾|这4类高危人群的法布雷病筛查，3分钟速看