肺动脉高压（PH）是一种严重且无法治愈的疾病，严重影响患者的生活质量和预期寿命。尽管近年来已开发了针对性药物，但在疗效和安全性方面仍存在限制。因此，迫切需要进一步探索治疗PH的新型药物，以提高治疗效果并减轻患者的负担。

PH的主要病理改变包括肺动脉内皮细胞（PAECs）的损伤和破坏，肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的异常生长，以及越来越多的血管外胶原蛋白堆积。这些病理过程伴随着肺动脉细胞的氧化应激反应。氧化应激主要表现为细胞内活性氧（ROS）的丰富。 ROS也是血管细胞增殖的重要信号分子。这些结果表明，PPARγ驱动的氧化应激抑制对于PH的血管重塑至关重要。因此，寻找针对这些病理特征的有效药物是PH管理的重点。

卡格列净（CANA）是一种有效的降糖药物，已在美国获批用于II型糖尿病治疗。然而，近年来越来越多的研究揭示了其对心血管系统的有利保护作用。CANA对心血管系统的保护作用可能归因于其抑制细胞增殖、纤维化和氧化应激的能力。然而，CANA对PH的治疗效果和潜在机制仍不清楚，对这些效应的更好理解可能为PH治疗提供新的见解。

在本研究中，我们结合网络药理学、转录组学和生物学方法评估了CANA对PH的有前景的保护效果。本研究探讨了CANA对PH的药理保护作用，在三种常见的PH啮齿动物模型和缺氧诱导的PH细胞模型中进行了研究。网络药理学和转录组学方法表明，PPARγ是CANA抗PH效应的靶点和信号分子，可抑制PASMCs的氧化应激和过度增殖。随后的验证实验在体内和体外进行，评估了CANA通过PPARγ的抗PH效果。此外，我们还表明CANA靶向PPARγ并抑制PPARγ S225磷酸化，从而发挥其抗增殖和抗氧化应激作用。值得注意的是，这是第一次通过多种生物信息学和生物学方法研究和验证CANA在PH领域的作用。

参考文献

Li XC, Zhu XY, Wang YY, Tong SL, Chen ZL, Lu ZY, Zhang JH, Song LL, Wang XH, Zhang C, Sun YH, Zhong CY, Su LH, Wang LX, Huang XY. Canagliflozin alleviates pulmonary hypertension by activating PPARγ and inhibiting its S225 phosphorylation. Acta Pharmacol Sin. 2024 May 8. doi: 10.1038/s41401-024-01286-9. Epub ahead of print. PMID: 38719955.

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