肺癌的ALK基因突变比较典型，一般存在ALK驱动基因突变的肺癌患者往往是女性且比较年轻，目前针对ALK有多种靶向药可以用，比如一代靶向药克唑替尼、第二代靶向药阿来替尼、赛瑞替尼和布格替尼，第三代靶向药劳拉替尼。尽管患者使用这些靶向药能够获益，但是最终还是会耐药。

ALK靶向药的耐药机制有ALK基因的激酶结构域突变，比如G1202R/del（40%），F1174X（20%）、I1171X（13%）、G1269A（13%）等等。这些基因突变保留了癌细胞对ALK基因的依赖性。但是也有一些耐药突变不是发生在ALK基因本身，比如其他的基因突变替代了ALK的驱动效果，这样就让ALK的靶向药耐药机制很复杂，联合用药会是一个治疗的思路。下面的这个研究就是在这个方面的探索，也就是通过对ALK和SRC抑制导致ALK突变的癌细胞对mTOR抑制剂敏感。癌度为大家解读一下这个方面的研究，希望给到大家启发。

参考文献刊例示意图

一、联合治疗可延缓肺癌细胞的耐药性

这是一项德国癌症研究中心的科学家开展的研究，研究成果发布在《耐药性更新》杂志上。尽管同样都是ALK基因突变，但是ALK基因的融合伴侣可能是不同的，其中变体1和变体3在人类肺部肿瘤里最为常见，但其实变体3的ALK融合对靶向药的应答是比较差。在这些耐药的癌细胞里发现了激酶SRC显著增加（这里大家不用纠结不知道SRC为何，只需要记住结论即可）。

靶向药耐药的研究机制

既然发现了SRC的这个东西有问题，研究人员就同时使用ALK和SRC抑制剂来治疗ALK的变体3的癌细胞，尽管SRC的抑制剂也已经被批准作为药物，但是不管是ALK抑制剂还是SRC抑制剂都不能单独显示出抑制作用，但是联合治疗就显示出很强的协同效应，两种药物的联合治疗产生了很强的协同效应，导致程序性细胞死亡的显著增加，并降低了癌细胞的增殖能力。

另外4种对ALK靶向药具有抗性的患者细胞，对联合的靶向药也表现出敏感，治疗结束后肿瘤细胞几乎没有再生长。该研究的负责人Rocio Sotillo表示：“SRC和ALK的抑制剂组合改善了肺癌的治疗反应，有效的抗肿瘤作用是进一步联合疗法的理论依据，甚至可能用于一线治疗。”

参考文献：

Alberto Diaz-Jimenez et al, Concurrent inhibition of ALK and SRC kinases disrupts the ALK lung tumor cell proteome, Drug Resistance Updates (2024).

Tags： 延缓ALK肺癌的靶向药耐药，最近有了新的组合用药方案！