近日，中山大学肿瘤防治中心林桐榆团队、岳家兴团队合作在国际著名期刊Genome Medicine发表了题为“Full-spectral genome analysis of natural killer/T cell lymphoma highlights impacts of genome instability in driving its progression（对NK/T细胞淋巴瘤的全谱段基因组分析揭示基因组不稳定性在驱动NK/T细胞淋巴瘤进展中的重要作用）”的研究论文。

研究发现，与初治NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者相比，复发/难治患者碱基水平及结构水平变异（SNVs、INDELs、CNVs、SVs）均显著增加，特别是复杂结构变异事件如染色体碎裂、局部扩增等在复发/难治NKTCL中显著富集，体现了基因组不稳定性在NK/T细胞淋巴瘤进展演变中所发挥的重要作用。进一步通过整合基因组特征，研究团队构建了一套新的NK/T细胞淋巴瘤分子分型系统（C0-C4），对应该分子分型系统各不同亚型的基因组突变及及临床预后特征，为今后的NK/T细胞淋巴瘤精准临床诊疗提供有价值的指导。

NK/T细胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma, NKTCL）是有明显地域分布特征的非霍奇金淋巴瘤，多发于包括中国在内的亚洲国家，而在欧美国家较为罕见。

由于NK/T细胞淋巴瘤肿瘤细胞中多药耐药基因及其产物P-糖蛋白的表达，传统蒽环类药物为基础的化疗方案效果不佳。尽管含门冬酰胺酶化疗显著改善了NK/T细胞淋巴瘤患者的生存，但仍有部分患者，特别是疾病晚期者，在一线治疗后容易复发进展，预后极差。高通量测序技术的出现为肿瘤发病机制的探索，预后分层及新型治疗靶点的发现提供了强大的工具。然而，目前的研究主要关注于初治NK/T细胞淋巴瘤碱基水平的突变，对NK/T细胞淋巴瘤大片段基因组变异以及复发/难治NK/T细胞淋巴瘤的基因组图谱仍缺乏深入研究，这也阻碍了对NK/T细胞淋巴瘤演进机制及新型治疗模式的探索。

基因组不稳定性在NKTCL中的作用示意图

在该研究中，研究团队收集了来自127例初治NK/T细胞淋巴瘤患者以及36例NKTCL复发/难治患者的全基因组测序（WGS）和全外显子测序（WES）数据，开展了迄今为止针对NK/T细胞淋巴瘤全谱段基因组突变景观的最大规模分析。

研究团队基于所收集的初治及复发/难治NK/T细胞淋巴瘤患者的全基因组测序（WGS）和全外显子测序（WES）数据，采用相同的质控标准及从头分析流程进行基因组数据分析，系统性地比较了初治及复发/难治NK/T细胞淋巴瘤在碱基水平和染色体结构层面的基因组变异，包括单核苷酸变异（single nucleotide variants, SNVs）、短插入/缺失（insertion/deletions, INDELs）、拷贝数变异（copy number variants, CNVs）及结构变异（structural variants, SVs）等；并采用改良的非负矩阵分解算法（Non-negative Matrix Factorization, NMF）整合全基因组特征进行聚类分析，以构建NK/T细胞淋巴瘤分子分型系统。

研究团队发现，初治和复发/难治NK/T细胞淋巴瘤患者在基因图谱上存在显著的差异，复发/难治患者呈现了显著更高的肿瘤突变负荷、拷贝数变异及结构变异，并与DNA损伤修复缺陷相关的突变特征显著相关。此外，包括基因组不稳定性调节相关基因（CDC27、PRPF4B、PRDM9等）等在复发/难治患者中具有显著更高的突变频率。复杂结构变异事件，如非整倍体、染色体碎裂和局部扩增（focal amplification），在复发/难治NK/T细胞淋巴瘤患者中也显著增加，均体现了复发/难治NK/T细胞淋巴瘤高度的基因组不稳定性。另外，研究团队对局部扩增（focal amplification）事件的分析中还发现了通过染色体外环状DNA（eccDNA）机制发生JAK2介导的致癌通路及PDL1介导免疫逃逸通路异常激活的代表性病例。

最后，通过整合NK/T细胞淋巴瘤患者基因组的全谱段代表性变异信息（单核苷酸变异、拷贝数变异和结构变异），研究团队提出了一种新的NK/T细胞淋巴瘤分子分型系统（C0-C4），不同亚型具有不同的特征性潜在药物治疗靶标，且预后显著不同，提示针对各亚型相应的基因组驱动突变特征而开发新型治疗模式具有重要价值。特别是以高度基因组不稳定性为代表的C4亚型，可能从免疫检查点抑制剂及针对基因组不稳定性靶向治疗的联合治疗策略中获益。

原文链接：

https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-024-01324-5

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