说到恶性肿瘤的治疗，大家的第一印象就是恨不得将癌细胞全部杀死，能将最好的药物全部都用上去。但是癌症本身只所以难以根治的原因在于异质性和进化的特点，也就是一个肿瘤病灶里有很多癌细胞的群体，很难有药物将所有的癌细胞全部都杀死；其次是癌细胞每次分裂的时候都倾向于出现一些异常基因突变，去寻求更好生存以及躲避免疫和药物的压力，这个进化的特点导致很多药物用上去之后开始效果很好，后面病灶再次逐渐变大，患者表现为临床耐药。

最近关于非小细胞肺癌的EGFR靶向药治疗有了新的探索，那就是将靶向药和化疗药物联合使用，最近也有相关的数据披露。但是有一篇文献对这种一开始将第三代靶向药奥希替尼和化疗联合使用的办法提出了异议，我们一起看看人家是怎么讲述的，以希望给到大家相关的启发。

参考文献刊例示意图

一、奥希替尼联合化疗控制脑转移——魔鬼的交易

随机三期FLAURA2研究中枢神经系统的结果已经公布，尽管很多分析没有显示出明显的统计学优势，刊登的数据表明，在一线治疗中将奥希替尼与化疗联合可改善脑转移肺癌患者的无进展生存期。相比没脑转移的患者，存在脑转移的患者将奥希替尼和化疗联合使用获益更高，但是总体生存率没有改善。

尽管生存结果还不成熟，值得注意的是联合治疗组的3级以上不良事件概率是64%，而单独使用奥希替尼的3级不良反应概率是29%。而且联合治疗发生致命事件的概率是单用靶向药的2倍。由于这种不良反应的发生概率如此高，且生存数据不成熟，因此我们对于研究者主张：“化疗和奥希替尼应该被视为新的护理标准，避免中枢神经系统转移患者放疗引起的神经认知毒性。”不认同。

为什么研究者之间存在异议呢，因为患有脑转移的患者中，脑转移病灶存在异质性，从单个小的脑转移灶到危及生命的大病灶，以及更为严重的软脑膜转移，同样都是脑转移但是治疗和预后是不同的。大多数新确诊的EGFR阳性肺癌脑转移灶不是很严重，单独使用靶向药或联合立体定向放射治疗即可。在FLAURA2中，222名患者影像学可检测到肿瘤病灶，但是只有78名（35%）患者具有可测量的病灶，也就是1个或多个病灶大于1厘米的病灶。随着新一代靶向药治疗脑转移灶的应答率提升，推迟中枢神经系统放疗变得普遍。

有个数据需要引起关注，接受奥希替尼单药治疗的患者有33%在2年内出现中枢神经系统的病情进展，但是只有不到5%的患者最终需要全脑放疗来挽救。但是根据多个研究的经验，肺癌患者在进行脑部立体定向放射治疗后可以延长一线奥希替尼单药治疗的时间，推迟后续联合治疗的毒性。

此外，暴露于化疗药物也被证明对神经认知产生有害影响，FLAURA2中缺乏对神经认知功能的详细评估，很难知道在奥希替尼的基础上添加化疗是否会导致神经认知功能受损。也就是相比单药奥希替尼，奥希替尼联合化疗会让认知功能更好还是更差不知道。所以尽管联合治疗改善了对脑病灶的控制，但是我们主张对脑转移的患者采用细致入微的多学科方法，综合脑外和脑内病灶的情况，以及治疗的总体相关毒性，以给患者更好的生活质量。

二、结论和启发

上面的第一部分内容是参考文献的论文的整体意思，总之思想就是不要给脑转移的肺癌患者一开始就用第三代靶向药奥希替尼和化疗，要考虑相关的毒性，以及病灶实际的情况。

参考文献：

Yao Yu, MD，et al., Improved CNS Control With the Addition of Chemotherapy to Osimertinib—A Devil's Bargain?, Journal of Clinical Oncology, 2004.

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