尽管非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已取得瞩目的进展，但仍有部分亚型的NSCLC患者尚缺乏有效的靶向药物。约8%~23%的NSCLC患者存在HER2过表达，通常临床结局更差，目前尚无针对性获批疗法，且结果积极的临床研究也寥寥无几。

近日《柳叶刀-肿瘤学》正式发表DESTINY-Lung01试验积极结果，表明靶向HER2的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）有潜力填补HER2过表达NSCLC患者的治疗空白，在这些“难治”患者中实现近1/3的缓解率和近80%的疾病控制率。

截图来源：The Lancet Oncology

Trastuzumab deruxtecan已获得美国FDA批准治疗携带HER2突变的无法切除或转移性NSCLC，以及HER2阳性乳腺癌患者、HER2低表达乳腺癌患者、HER2阳性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。其中，既往DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02试验结果显示，trastuzumab deruxtecan在携带HER2突变的NSCLC患者中表现出持续抗肿瘤活性（不同剂量下客观缓解率49%~58%）。

此次发表的是2期试验DESTINY-Lung01中HER2过表达、不可切除或转移性非鳞NSCLC患者的主要分析结果。HER2过表达定义为免疫组化评分3+或2+且无已知HER2突变。这些患者在标准治疗后效果不佳或复发，或尚无标准治疗可选择。

患者招募于2018年8月-2020年1月期间在欧美和亚洲20家医院完成，按不同治疗剂量分为两组：

• 队列1，剂量为6.4 mg/kg、每3周一次：共49人，中位年龄63.0岁，男性30人（61%）

• 队列1A，剂量为5.4 mg/kg、每3周一次：共41人，中位年龄62.0岁，男性22人（54%）。

截至数据统计，队列1和队列1A的中位治疗持续时间分别为4.1个月和5.5个月，中位随访时间分别为12.0个月和10.6个月。

研究主要终点为经独立中心审查委员会确认的客观缓解率，在队列1为26.5%（13例/49例，均为部分缓解），在队列1A为34.1%（14例/41例，2例完全缓解，12例部分缓解）。两种剂量下，trastuzumab deruxtecan对于既往已接受大量治疗的HER2过表达NSCLC患者具有一致且令人鼓舞的缓解数据，且无论患者在基线时是否存在稳定的中枢神经系统转移、无论既往是否接受过PD-1或PD-L1靶向治疗、无论患者是否携带EGFR突变或KRAS突变或HER2扩增，整体疗效均一致。

其他疗效指标也支持trastuzumab deruxtecan的抗肿瘤活性。队列1和队列1A的疾病控制率分别为69.4%和78.0%，中位缓解持续时间分别为5.8个月和6.2个月，中位无进展生存期分别为5.7个月和6.7个月，中位总生存期分别为12.4个月和11.2个月。

Trastuzumab deruxtecan的安全性整体可控，研究观察结果与该药物的已知安全性特点一致，5.4 mg/kg剂量组不良事件更少。3级以上药物相关的治疗后出现不良事件在队列1和队列1A的发生率分别为53%和22%；药物相关严重不良事件在队列1和队列1A的发生率分别为20%和7%；队列1和队列1A分别有20%和17%患者死于治疗后出现的不良事件。

目前这项2期研究样本量相对有限，期待后续研究将更进一步验证trastuzumab deruxtecan的疗效，早日为HER2过表达NSCLC患者提供全新治疗选择。

参考资料

[1] Egbert F Smit, et al., (2024). Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00064-0

[2] FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. Retrieved Apr 2, 2024, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/enhertu-granted-priority-review-for-her2m-nsclc.html

[3] FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. Retrieved Apr 2, 2024, from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

Tags： 《柳叶刀》子刊：疾病控制率达80%，重磅ADC有望填补肺癌治疗空白