阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病。AD的定义是在大脑中存在Aβ斑块和由过度磷酸化的tau蛋白（p-tau蛋白）组成的神经原纤维缠结（NFTs）。AD的病理在症状出现前大约10-20年就开始在大脑中积累。

近日，杂志nature reviews neurology上发表了一篇题为“基于生物标志物的阿尔茨海默病分期：理论基础和临床应用”的综述。在这篇文章中，作者提供了基于生物标志物的AD分期系统的最新综述，并考虑了基于液体生物标志物的未来分期系统。讨论了疾病分期如何帮助临床试验的设计和解释，并讨论了其验证、标准化以及临床应用相关的挑战。

图片来源：Nature reviews neurology

一

针对AD的当前分期系统

目前，AD的生物分期系统是基于神经病理学的，只能在死后应用，而AD的体内分期主要是基于认知症状。

AD的临床分期

AD的体内分期主要是基于认知症状。临床痴呆评分（CDR）通过采访患者来评估痴呆症的严重程度。CDR评分从0到3，0表示没有痴呆，增加的数量表示痴呆严重程度增加。2018年NIA-AA临床分期系统适用于有AD病理改变证据的患者。第一阶段到第六阶段分别表示痴呆严重程度增加。

神经病理分期

尸检时的神经病理学评估仍然是确定AD的金标准。2012年NIA-AA分期模型涉及ABC评分系统，评估Aβ、NFT以及神经炎症斑块，并最终转化为四个水平的AD神经病理改变：无、低、中、高。NFT III-IV期及以上，伴有显著的Aβ和神经炎斑块，被认为足以解释痴呆。

二

需要基于生物标志物的AD分期

早期AD相关的病理改变往往是无症状的。AD的病理在症状出现前大约10-20年就开始在大脑中积累。基于生物标志物的疾病分期能够检测临床前变化，而且具有更大的特异性，有助于治疗AD和其他神经退行性疾病的个性化医疗方法。

Aβ的PET分子成像

一些文章提出了基于PET成像的Aβ斑块区域负荷的分期系统。结果表明，此方法可提供早期疾病中生物标志物变化的重要信息，以及未来认知能力下降的预后信息。然而，一个局限性是其分期的效用在临床前阶段之后可能受到限制。

Tau 的PET分子成像

早期tau病理可在没有认知障碍的个体中观察到，无论存在或不存在明显的Aβ病理。由于tau蛋白病理与疾病症状密切相关，基于tau蛋白PET的疾病分期有相当大的潜力来估计临床恶化的风险。

基于PET的Braak分期。

图片来源：Nature reviews neurology

三

基于PET分子成像技术的局限性

基于生物标志物的疾病分期能够确定患者是否适合进行特定干预。需要AβPET来确认Aβ斑块病理的存在，tau PET确认疾病分期以及多次MRI扫描来监测不良事件，这给患者和医疗保健系统带来了巨大的负担。血液的生物标志物可以同时从一个样本中测量多种不同的病理，并可能避免对大多数患者进行多次PET扫描的需要。

四

设想中的基于液体生物标志物的疾病分期

多种液体（脑脊液和血液）生物标志物已被开发出来，与AD神经病理学、Aβ和tau负荷的PET测量以及临床诊断和预后密切相关。tau蛋白在AD中经历了一个顺序的磷酸化过程，可用来创建AD连续的分期模型。在所有参与者中，脑脊液生物标志物以相似的顺序出现异常，先是Aβ42/40比率降低，然后是p-tau217、p-tau205、MTBR-tau243，最后是非磷酸化tau蛋白升高。脑脊液分期还预测了其他生物标志物的纵向轨迹以及临床进展。将这种方法转化为基于血液的生物标志物，可实现基于单个血液样本的AD分期（下图）。

设想中基于液体的AD分期流程。 

图片来源：Nature reviews neurology

五

基于液体生物标志物疾病分期的局限性

虽然液体生物标记物非常有前途，但必须解决重要的局限性。用于测量同一分析物的不同分析方法的性能可能不同；因此，分期模型可能需要具有分析特异性。一些常见的医学并发症可能影响液体生物标志物水平。存储或冻融次数，可能会影响生物标志物的值。

另外，生物流体浓度反映了特定时间内特定蛋白质的产生和清除之间的平衡，而成像生物标志物反映了随着时间的推移病理的总聚集。tau PET比液体生物标志物与临床损伤的相关性更好。

六

临床试验应用

近年来进行的许多临床试验频频失败，可能是由于针对“早期”症状AD的试验招募了具有晚期AD大脑病理改变的个体，导致对疾病进行改善的干预措施的时机并不理想。基于生物标志物的分期可以完善临床试验的招募条件，比如使用tauPET或p-tau生物标志物进行疾病分期可以预测未来下降的风险，并进行相应的分层。总之，基于生物标志物的疾病分期可以帮助确定随机对照试验中与基线疾病严重程度相关的信号，还可以根据疾病严重程度来研究不同疾病改善疗法的最佳持续时间。

基于生物标志物的分期和临床试验。

图片来源：Nature reviews neurology

七

AD分期的局限性

必须考虑到疾病分期的局限性。没有一个单一的分期系统将适用于每个人。例如，tau PET亚型的存在和AD的非典型临床表现提醒人们，疾病分期系统不能解释AD的所有重要特征。再现性是另一个问题。虽然增加分期的数量提供了更细致的图像，但也降低了可重复性。同样，由于测量误差，同时使用多个体内生物标志物类别为降低重现性打开了大门。AD分期的另一个局限性是除淀粉样PET外的纵向生物标志物分期数据数量相对较低。

重要的是，基于生物标志物的分期应该补充而不是取代痴呆的临床分期。事实上，临床痴呆阶段和AD生物标志物阶段之间的不一致可能提供有价值的信息。

八

未解的问题

关于基于生物标志物的AD分期，仍有几个问题未得到解答。例如，哪种基于生物标志物的分期系统最能预测临床恶化？基于tauPET的分期是否在AβPET分期之外提供有意义的预后信息。

另一个问题与疾病分期的应用场景有关。在没有认知障碍的个体中，招募条件最好通过基于Aβ PET分期来确定，而在有认知障碍的个体中，基于tau PET的分期可能更有用。如果目标是预测认知功能恶化，那么基于tau PET的分期可能比基于Aβ PET的分期更合适。需要进行纵向研究来比较基于液体生物标志物的分期系统与更成熟的PET分期系统的性能。

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