大多数非小细胞肺癌确诊时已经处于晚期，如果没有驱动基因突变和靶向药的治疗机会，PD-1这种免疫检查点抑制剂是唯一的机会。尽管PD-1药物层出不穷，而且也都纳入了医保，但是还是避免不了耐药的问题。在PD-1治疗耐药后，一个可选的办法就是换一个药物试试，比如之前用PD-1抑制剂，那么换用PD-L1抑制剂是不是就能起效呢？

当然换药不是一个很容易做的决定，这不仅仅是需要花费更多的治疗费用，其次是如果不能起效，则患者也耽误治疗的时机。那么换药是否起效呢？最近一篇文献研究报道了这么个结果，在PD-1治疗耐药之后，换用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，同时联合多靶点抗血管生成靶向药卡博替尼，有之前研究表明卡博替尼可以促进免疫环境，与免疫检查点抑制剂具有协同效应。

参考文献刊例示意图

一、PD-1耐药后换药改善有限

CONTACT-01是一项三期多中心、随机、开放标签的研究，招募的患者是晚期非小细胞肺癌，这些患者之前使用过PD-1或PD-L1抑制剂联合铂类药物后进展。共计有186名患者被招募入组，按照1：1的比例分为研究组和对照组。研究组的患者每3周静脉注射一次1200毫克的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，每天口服40毫克的卡博替尼，每3周静脉注射一次多西紫杉醇（每平方体表面积75毫克），对照组患者则使用标准治疗多西他赛，主要研究对总生存期的改善情况。

更换免疫治疗药物不能改善总生存期

如上图所示，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合卡博替尼的中位总生存期是10.9个月，而对照组多西他赛的中位总生存时间是10.5个月，上面的图片上两条生存曲线几乎是完全重叠的。也就是说相比目前临床的标准二线治疗多西他赛，免疫治疗耐药后，换一个免疫检查点抑制剂同时联合多靶点靶向药卡博替尼不能让患者在总生存期上获益。

无进展生存期方面稍有差别，两组患者的中位无进展生存期分别是4.6个月和4个月。其中接受阿替利珠单抗联合卡博替尼的患者出现严重不良反应的概率是38.4%，而接受多西他赛有34.7%的患者出现了严重不良反应。总体的安全性是相差不大的。

二、讨论和启发

如果说这个临床研究方案出炉之后，可能对大家在免疫治疗上有一些参考。至少一种免疫治疗药物耐药后，换一个药物使用会起一定效果，但是这个效果和目前标准的二线治疗多西他赛是没有区别的。而且安全性上，并不是说用多西他赛化疗就难受，要知道卡博替尼是多靶点抗血管生成靶向药，与阿替利珠单抗联合的不良反应也不轻，与其这样还不如不花费高额的药物费用换药。

当然这个研究仅限于单靶点的免疫检查点抑制剂，对于多靶点的免疫检查点抑制剂不能一概而论，这个方面的进展希望大家多关注癌度，我们将会第一时间为大家报道全球肿瘤诊疗领域的研究进展。

参考文献：

Joel Neal, MD, PhD，et al., CONTACT-01: A Randomized Phase III Trial of Atezolizumab 1 Cabozantinib Versus Docetaxel for Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer After a Checkpoint Inhibitor and Chemotherapy，American Society of Clinical Oncology.(2024).

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