骨肉瘤是一种恶性骨肿瘤疾病，通常伴有溶骨破坏、局部肿胀疼痛、骨折、早期肺转移等临床表现，严重影响患者的生活质量和身心健康。目前骨肉瘤的主要治疗策略包括保肢手术（骨肉瘤切除术）联合术后化疗和放疗。然而，手术切除的有效性受到肿瘤组织切除不完全的限制，残留肿瘤细胞的存在可导致骨肉瘤复发。术后化疗和放疗会引起脱发、免疫力下降、呕吐等不良反应，严重影响患者的生活质量。此外，骨肉瘤的侵袭性很强，往往会导致严重的骨缺损，难以自我修复，导致患者行动不便甚至残疾。因此，不损害免疫系统的前提下，迫切需要设计和开发有效的治疗策略，以满足肿瘤消除和骨缺损修复的双重需求。

为解决上述问题，西北大学博士研究生姚嘉欣等制备了一种具有轻度光热效应和离子释放活性的可注射水凝胶系统，该系统可以杀死骨肉瘤手术后残留的肿瘤细胞并促进新骨的形成（图1）。该可注射水凝胶系统由Se和Mg共掺杂的羟基磷灰石（Se_15%/Mg_30%-HAp）纳米棒（图2b）、聚多巴胺包被的CaO₂纳米球（CaO₂-PDA NSs）、酰肼键接枝的丝胶蛋白（Ser-ADH）和氧化硫酸软骨素（OCS）组成。它们通过动态席夫碱交联和聚合物-纳米颗粒相互作用，形成具有剪切稀化和动态交联重建特性的SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统。

图1. SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统抗肿瘤和促骨缺损修复的机理图

图2. Se_x/Mg_y-HAp纳米棒的TEM图（通过细胞毒性实验对这些纳米棒进行筛选，选择出Se_15%/Mg_30%-HAp纳米棒用于后续理化性质表征和生物学功效实验）。

SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统中的CaO₂-PDA NSs具有轻度光热转换（41-45°C）功能，通过每天仅10分钟的近红外光照射，将光能转化为热能，从而产生显著的抗肿瘤活性，实现肿瘤细胞快速消融的疗效，同时可避免对肿瘤周围正常组织和皮肤造成热损伤（图3）。在非辐照期，该可注射水凝胶系统中的Se_15%/Mg_30%-HAp缓慢释放的SeO₃²⁻能有效抑制肿瘤细胞的增殖和转移。另外，从CaO₂-PDA NSs释放的O₂可以调节肿瘤的缺氧微环境，从而逆转肿瘤免疫抑制，并增加肿瘤细胞对轻度光热和SeO₃²⁻化疗协同疗法的敏感性，进一步增强可注射水凝胶系统的抗肿瘤疗效。

图3. SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统的轻度PTT的功效表征

从骨肉瘤细胞实验证实，该可注射水凝胶系统可以通过具有快速特点的轻度PTT，在短时间内强烈的杀死肿瘤细胞；通过具有时间依赖性释放特点的SeO₃²⁻化疗，利用长期的离子释放，稳定、持续的杀死肿瘤细胞(图4)。该SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统在治疗裸鼠腋下荷瘤（骨肉瘤）18天后，实现了100%的肿瘤根除率（图5）。

图4. SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统抗肿瘤疗效的细胞实验验证

图5. SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统抗肿瘤疗效的动物实验验证

最后，针对骨肉瘤消除后，大面积骨缺损难以自行修复的问题。该SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统中，由于水凝胶的降解行为与骨修复周期相匹配，包括水凝胶骨架降解产物对促进间充质干细胞增殖的营养支持，以及无机纳米粒子中释放的Ca²⁺、Mg²⁺和PO₄^3-对促进成骨分化的正向调节作用。该可注射水凝胶系统显示出优异的骨缺损修复功效(图6)。

图6. SOH₁(CP)₁可注射水凝胶系统的骨缺损修复疗效验证

这种有机-无机复合可注射水凝胶体系，既具有高的抗骨肉瘤效果，又有较强的骨修复促进功效，为解决现有骨肉瘤相关骨缺损修复治疗策略下“手术切除不完全、易复发”和“强肿瘤侵袭引起的骨缺损难修复”问题提供了一种新颖的工具。这种双离子辅助的轻度光热疗法为骨肉瘤的术后治疗提供了新的策略。

该研究成果以“An injectable hydrogel system with mild photothermal effects combined with ion release for osteosarcoma-related bone defect repair”为题在线发表于Wiley材料领域顶级期刊《Advanced Functional Materials》上。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202315217

Tags： 西北大学范代娣教授/惠俊峰教授/郑晓燕副教授团队《AFM》：抗骨肉瘤和促进骨缺损修复序贯疗法