EGFR突变激活的非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma, NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂治疗不敏感，是目前肺癌免疫治疗的瓶颈。肿瘤微环境调控肿瘤免疫逃逸新机制的不断发现与详细阐明，给这部分NSCLC患者带来了新希望。

2022年10月21日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院吕志民团队与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院赫捷团队，在《Nature Cancer》杂志以封面文章的形式在线发表题为“Silencing EGFR-upregulated expression of CD55 and CD59 activates the complement system and sensitizes lung cancer to checkpoint blockade”的研究论文，揭示联合使用CD55/CD59抗体与PD-1抗体可以克服EGFR突变的NSCLC患者对免疫检查点抑制剂治疗不响应。

这项成果也是国家基础科学中心项目“肿瘤物质与能量动态的介尺度研究”吕志民/赫捷团队的重要合作成果。

补体系统识别外来病原体和表达异常表面分子的自身细胞，以触发炎症介质的释放、免疫细胞的募集、吞噬反应和细胞裂解。同时，补体系统受到膜结合补体调节蛋白(mCRP，包括CD55和CD59)的紧密负调节和抑制。

吕志民与赫捷团队发现，NSCLC细胞中EGFR突变激活提高了肿瘤细胞中CD55和CD59的表达，抑制了补体激活和CD8+ T细胞的活性。进一步研究发现，EGFR突变激活使得β-catenin结合在LINC00973启动子，从而诱导LINC00973表达。LINC00973通过吸附miR-216b和miRNA-150而上调CD55和CD59的表达，进而抑制补体激活介导的肿瘤微环境中免疫细胞功能，最终达到肿瘤免疫逃逸。研究表明联合使用CD55/CD59抗体与PD-1抗体更有效促进了肿瘤中CD8+ T细胞和M1巨噬细胞的浸润，进而抑制了肿瘤生长，显著延长了荷瘤小鼠的生存时间。

此研究揭示了肿瘤微环境中补体和免疫细胞之间内在的调节关系（图1），提供的临床前证据表明联合阻断mCRP功能和PD-1/PD-L1检查点治疗EGFR突变激活NSCLC的新策略具有较高的临床转化价值。

该研究揭示的分子机制简图如下所示：

该研究是吕志民团队在肿瘤代谢免疫研究方向，继揭示肿瘤细胞AKT/β-catenin通路对免疫检查点PD-L1调控的机制（Journal of Experimental Medicine，2020年8月）和揭示肿瘤细胞Warburg效应促进肿瘤免疫逃逸（Cell Metabolism，2022年8月）之后的又一重要成果。

原始出处：

Shao F, Gao Y, Wang W, He H, Xiao L, Geng X, Xia Y, Guo D, Fang J, He J, Lu Z.Silencing EGFR-upregulated expression of CD55 and CD59 activates the complement system and sensitizes lung cancer to checkpoint blockade.Nat Cancer (Report missing IFs). 2022 Oct;3(10):1192-1210. doi: 10.1038/s43018-022-00444-4.

Tags： Nat Cancer：吕志民/赫捷联合揭示克服免疫检查点抑制剂耐药新机制