胰腺β细胞通过调节胰岛素的加工和分泌来积极响应葡萄糖波动。然而，这个过程是如何在可变的微环境和β细胞内在状态下被精心调节的，以及它的功能障碍是否与代谢疾病有关，在很大程度上仍然是难以捉摸的。

2024年3月20日，同济大学章小清、刘玲及房玉江共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Cytosolic pH is a direct nexus in linking environmental cues with insulin processing and secretion in pancreatic β cells”的研究论文，该研究发现β细胞的胞质pH (pHc)在葡萄糖刺激下增加，这可以通过Smad5的核胞质穿梭来感知。

β细胞中Smad5的损伤导致胰岛素加工和分泌不足导致高血糖和葡萄糖耐受不良。Smad5在调节胰岛素加工和分泌中的作用归因于其非规范功能，通过调节颗粒酸化的V-ATPase活性。Smad5基因突变或给药碱性水反映细胞质碱化改善了高脂肪饮食(HFD)处理小鼠的葡萄糖耐受不良。总的来说，该研究表明pHc是β细胞中胰岛素加工和分泌的环境线索的直接联系。

胰腺β细胞通过调节胰岛素的加工和分泌来应对血糖变化，在维持正常血糖中发挥重要作用。β细胞中胰岛素加工或分泌的调节受损是糖尿病发生和发展的基础，糖尿病是由非葡萄糖营养物质、激素、神经递质、炎症和许多其他环境因素等信号级联反应的失调引发的。因此，β细胞是一个代谢中枢，连接着营养代谢、内分泌系统以及环境波动。然而，β细胞如何监测环境波动，然后调节胰岛素的加工和分泌仍然知之甚少。

在葡萄糖的刺激下，胞质内的Ca²⁺出现，这触发了质膜上成熟胰岛素颗粒的胞吐。此外，葡萄糖还诱导胰腺β细胞中未成熟分泌颗粒(ISGs)的成熟和酸化，这是有效胰岛素加工和分泌所必需的胰岛素原转化酶(PCs)在具有最佳酸性pH值的情况下将胰岛素原转化为胰岛素，ISGs的酸化是必要的，它在质膜上引发颗粒，并保持颗粒处于释放状态。ISGs的酸化依赖于液泡ATP酶(V-ATP酶)，它在细胞内充当ATP驱动的质子泵，同时吸收Cl以维持电中性。葡萄糖胁迫或环境波动如何调节ISGs的酸化尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

胞质pH (pHc)对大多数生物反应、大分子的结构和构象以及蛋白质相互作用至关重要。最近的研究表明，pHc是酵母中葡萄糖可用性的第二信使葡萄糖饥饿导致pHc显著下降，在饥饿细胞中再次添加葡萄糖后，pHc恢复。培养的2日龄鸡胚呈现前后pHc梯度，葡萄糖浓度由8.3 mM降低至0.83 mM，导致ph值的降低和轴伸长的剂量依赖性减慢在胰腺β细胞中，高糖刺激导致pHc快速和持续增加，可能与线粒体代谢的激活有关。这些结果表明pHc可能作为细胞信号介导葡萄糖传感。葡萄糖反应性pHc是否调节胰岛素的加工和分泌尚不清楚。

Smad5是骨形态发生蛋白(BMP)信号传导的传统下游效应因子。BMP信号由跨膜I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体转导，导致Smad5及其同源R-Smads、Smad1和Smad8磷酸化的R-Smads与Smad4形成复合物并转运到细胞核中调节靶基因的转录。新出现的证据开始表明Smads可能在调节代谢过程中具有非规范的作用，独立于它们在传递跨膜信号中的作用。之前报道过Smad5在测量环境波动方面具有非规范功能，并通过感知ph变化和核细胞质穿梭将这些细胞外信号与细胞代谢适应联系起来。

该研究发现Smad5在调节胰岛素加工和分泌中的作用独立于Smad4的存在。这是第一个体内证据表明Smad5在调节胰岛素生物发生中具有重要作用，与BMP信号传导无关，也与其在细胞核中的转录活性无关。在未来，研究正常或患病条件下Smads典型和非典型信号级联之间的相互关系将是一个有趣的研究方向。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00059-7

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